카지노 슬롯 머신 규칙 히트뉴스

머크의 카지노 슬롯 머신 규칙는 16개 종양 및 2개 종양 불문 적응증 (tumor-agnostic indication, 종양의 종류에 상관없이 high tumor mutational burden 에 따라 치료하는 방식)에 대해 39건의 FDA 승인 획득과 2028년까지 연간 매출 300억 달러 이상의 수익을 예상하고 있다[그림 1]. 카지노 슬롯 머신 규칙는 30개 이상의 종양 유형에서 1000건 이상의 펨브롤리주맙 임상시험(400건 이상의 병용 임상시험 및 80건 이상의 등록 임상시험 포함)을 진행 중이며 앞으로 더 많은 임상시험이 진행될 것으로 예상하고 있다.

머크의 카지노 슬롯 머신 규칙의 판매는 2028년 정점을 찍을 것으로 예상된다. 이러한 현상은 2028년(카지노 슬롯 머신 규칙가 IRA에 따라 메디케어 협상을 받을 수 있는 해)까지 이르는 사상 최대 규모의 독점권 상실(LOE, Loss of Exclusivity=특허가 만료되는 의약품)과 맞물려 있다.[그림 2]

이러한 특허권 만료로 인해 예상되는 수익 감소의 영향을 완화하기 위해 카지노 슬롯 머신 규칙는 현재 진행되고 있는 일부 환자에 대한 정맥주사 방법을 피하주사 방법으로 전환하는 서브-Q 제형 (sub-Q formulation)을 개발하고 있다. 그 명분은 덜 침습적이고 치료 시간의 단축과 고위험 환자의 입원 기간 단축 및 접근성 향상을 포함하는 환자 삶의 질을 개선하는 것이다. 그러나 정맥주사 제형 선택에 따른 비용 및 환급 혜택을 고려할 때 매출의 80% 이상이 바이오시밀러로 인해 위험에 처할 가능성이 높다. 서브-Q 제형은 새로운 화합물(히알루로니다제)을 추가하는 것을 수반한다, 따라서 CMS가 이를 신약으로 취급하여 특허를 연장하기 위해 직접 협상을 시작할 것으로 추정된다(아직 확인되지 않음).

카지노 슬롯 머신 규칙는 옵션이 거의 없는 말기 환자에서 시작하여 시간이 지남에 따라 보조제/ 1차 치료제 (first-line,1L)로 "상향 조정"하는 종양 치료제 전략의 가장 성공적인 예이다[그림 3]. 즉, 최초 승인 시 독점 기간이 시작되는 시점에 IRA의 새로운 규정은 말기암 환자 치료에 국한되어 있었지만 좀더 많은 환자에게 적용할 수 있는 보조제/1L 설정으로 확대되었고 이러한 카지노 슬롯 머신 규칙 사용의 확대는 말기암 환자 치료 설정보다 몇 배 더 크기 때문에 말기암 환자에게만 국한하는 접근 방식은 의미가 떨어진다. 머크는 두 설정을 병행 연구로 진행하여 두 방식 모두를 승인 받거나 치료를 더 이른 시기부터 시작하는 새로운 치료 전략으로 발전시킬 수 있었다. 물론, 이 전략은 초기 단계에서의 허가 기준이 훨씬 높기 때문에 R&D 리스크가 그만큼 더 높았다.

흥미롭게도 카지노 슬롯 머신 규칙의 성공은 다른 많은 유명 의약품과 마찬가지로 우연으로 가득 차 있다. 카지노 슬롯 머신 규칙는 PD-1 의 기능은 원래 면역을 억제하는 기능을 갖고 있지만 항체를 통해 면역을 자극하려는 과학자들에 의해 우연히 발견되었다. 또한 CTLA-4가 제거된 생쥐는 림프구 침윤과 주요 장기 파괴로 이어지는 대규모 림프구 증식으로 인해 2~3주에 사망한다. 반면에 PD-1 을 제거한 생쥐는 대규모 림프구 증식과 같은 표현형이 나타나지 않고 치명적이지도 않았기 때문에 면역을 조절하는 기능이 CTLA-4 보다 빈약한 것으로 해석되기도 했다. 그러나 이는 CTLA-4 차단항체보다 PD-1 차단 항체가 임상에서 심각한 부작용으로 이어지는 현상이 낮은 이유들 중 하나이기도 하다.

Immuno-oncology 약물이 성공적이지 못한 당시 상황에서 여러 차례의 인수(2007년 오가논에서 셰링으로, 2009년 셰링에서 머크로)를 통해 머크의 약물 개발의 우선 순위에서 카지노 슬롯 머신 규칙는 계속 낮아졌다. BMS가 여보이(Yervoy, CTLA4 억제제)의 유망한 3상 결과를 발표하고 초기 단계의 PD-1 억제제(옵디보)에 대한 좋은 결과가 있다는 소문이 유출된 후에야 머크는 서둘러 카지노 슬롯 머신 규칙의 개발을 우선순위로 정했다. 머크는 BMS보다 몇 년 늦었음에도 불구하고 당시 새로 도입된 1) FDA의 획기적 치료제 지정 경로 (new Breakthrough Designation FDA pathway)를 활용하고 2) 환자를 계층화하고 가장 반응이 좋은 환자들에 집중하는 방법으로 PD-L1 바이오마커에 의존하기로 결정함으로 임상에서 성공적인 결과들을 얻게 된다. 이와는 달리 PD-L1 바이오마커 없이 개발하기로 결정한 BMS는 2016년 옵디보의 주요 1L 임상시험에서 약물 사용을 위해 검사를 받아야 하는 번거로움은 피했지만 이로 인해 임상 실패를 경험했다. 그러나 이러한 바이오마커의 선택이 없는 접근법은 옵디보로 더 광범위한 암 환자들을 타겟팅할 수 있었기 때문에 궁극적으로 비소세포폐암에서의 머크와의 격차를 줄이는 데 큰 도움이 되었다.

궁극적으로 머크는 후발 주자였음에서 불구하고 BMS 의 여보이(Yervoy) 임상 결과를 기반으로 IO 약물의 잠재성을 신속하게 인지하고 키투루다의 사용을 극대화시키는 임상 전략과 바이오 마커를 활용한 환자 선별을 통해 이 분야를 리드하는 선두주자로 자리를 굳힌 것이다. 결국 약물 개발에서 후발주자라 할지라도 치밀한 임상 전략과 명확한 바이오 마커의 선택이 머크가 카지노 슬롯 머신 규칙를 블록버스터 약물로 그 운명을 바꾸는 신의 한수가 되었다고 해석할 수 있는 것이다.