토토 로얄 히트뉴스

6월 25일 tvN에서 방송된 역사 프로그램 '벌거벗은 세계사'를 시청하였다. 강의자 전진성 교수는 "독재자 히틀러를 만든 인물은 나치 독일의 선전부 장관이자 악마의 혀로 알려진 괴벨스"라고 설명해주었다. 독일인들의 이성을 마비시키며 히틀러만이 독일의 구원자라는 인식을 심어준 괴벨스 박사는 소름끼치는 전략적 연출가였다.

지난 주 히트뉴스에 여성들은 소셜 미디어(SNS)에 계획되지 않은 임신을 '오젬픽 베이비'라고 부른다고 소개하였다. 오젬픽 베이비의 '벌거벗은 과학사'는 무엇일까? 세계 최고 학술지 '사이언스'와 '네이처'가 2023년 최고 화두로 비만 및 당뇨치료제 '글루카곤 유사 펩티드-1(토토 로얄1)'를 뽑았다. 그 만큼 '오젬픽'으로 대표되는 토토 로얄1 유사체 비만 치료제가 2003년에 각광을 받았다는 증거다.

장(腸)에서 분비되는 호르몬인 인크레틴(incretin)은 음식물이 소화되어 장관에서 영양분이 흡수되는 동안 인슐린 분비를 증가시킨다. 인크레틴은 크게 글루카곤 같은 펩타이드-1(Glucagon like peptide-1, 토토 로얄1)와 가스트린억제폴리펩티드(Gastric inhibitory polypeptide, GIP)로 나눈다. 토토 로얄1은 인슐린 분비를 증가시키고 식욕을 억제한다. GIP는 인슐린 분비를 증가시키는 동시에 염증반응을 낮춘다.

토토 로얄1/GIP/GCG는 장 호르몬 세트라 할 수 있다. 누가 토토 로얄1, 인슐린, GIP의 이런 관계를 처음 발견하였나? 1987년 하버드대학의 Mojsov, Weir, Habener는 토토 로얄1(아미노산 7-37)이 활성형이며 이는 쥐 췌장 관류실험을 통해 인슐린 분비를 강력히 촉진함을 발견하였다.

토토 로얄1을 증가시키는 두 가지 방법은 제2형 당뇨병 약으로 개발해 사용하고 있다. 한 가지는 사람 토토 로얄1과 비슷한 토토 로얄1 유사체 또는 비포유류의 토토 로얄1 작용제를 주사제로 만든 약이다. 다른 한 가지는 토토 로얄1이 DPP-Ⅳ라는 효소에 의해 매우 빠른 속도로 분해가 된다는 사실에 기초해 개발한 DPP-Ⅳ 억제 약물이다. 토토 로얄1은 거의 20년 동안 그대로 당뇨병 치료제로 유지되었고 DPP-Ⅳ 억제제(특히 2008년 출시된 자누비아가 대표적 치료제)는 가장 큰 시장을 지닌 치료제가 되었다.

토토 로얄1과 유사체는 음식물의 위 배출 속도를 지연시켜 포만감을 증가시킨다. 이 때문에 체중 감소 효과를 보여 비만에도 작용할 것으로 기대된다. 토토 로얄1의 당뇨병 치료제를 넘어 비만에 대한 잠재력을 인식하고 추진한 과학자는 과연 누구일까?

벌거벗긴 답은 Novo Nordisk의 Bjerre Knudsen과 Eli Lily가 위치한 Indiana Unviersity의 Richard DiMarchi가 이러한 토토 로얄1의 새로운 영역 확장을 주도한 개인으로 확인되었다. 그러기에 노보 노디시크와 일라이 릴리가 비만약의 선두 주자가 된 이유가 이 두 과학자 때문이다.

Bjerre Knudsen과 DiMarchi는 비만 치료제로 사용하기를 가차 없이 추구했으며 두 과학자는 최초로 특허를 등록시키고 받았다. 무엇보다 체중 감량을 원하는 환자에게 이 약을 제공하는 데 있어 상당한 장애물을 극복했다. 예를 들어, Bjerre Knudsen은 이 약물 종류의 기초가 되는 펩타이드(다른 경우에는 빠르게 분해되는 물질)가 약물이 될 수 있을 만큼 체내에서 오래 지속되도록 만드는 방법을 알아냈다. 한편 DiMarchi는 이 종류의 치료법이 모방해야 하는 호르몬(효능의 중요한 부분)에 대한 생각을 변화시켰다. 그들의 노력이 없었다면 우리는 이 전례 없는 비만 치료법을 개발하지 못했을 것이다.

토토 로얄1 계열 비만 치료제가 식욕을 줄이고 포만감을 높여 체중 감량 효과를 가져온다는 사실은 알려졌지만 체중을 줄이는 구체적인 작용 원리는 무엇일까?

최형진 서울대 의대 교수와 케빈 윌리엄스 미국 텍사스대학교 UTSW 교수 공동 연구진은 비만 치료제로 쓰이는 토토 로얄1 유사체가 뇌의 시상하부에 위치한 dorsomedial hypothalmus(DMH) 신경에 작용해 포만감을 높인다는 사실을 확인했다. DMH는 생리적 반응을 조절하는 것으로 알려져 있지만, 그동안 많은 연구가 이루어지지 않은 부위다. 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘사이언스(Science)’ 최신호에 "토토 로얄1 increases pre-ingestive satiation via hypothalamic circuits in mice and humans" 라는 제목으로 게재됐다.

토토 로얄1은 식사 후 포만감을 신호하는 데 중요한 역할을 한다. 섭취 전 포만감은 실제 음식 섭취 전에 발생하는 현상으로, 동물이 내부 상태를 조절하고 변화에 대비할 수 있도록 한다. 최 교수가 주저자인 사이언스 연구에 따르면 토토 로얄1 수용체 작용제는 시상하부 등내측의 뉴런을 통해 식사 전 포만감을 증진시킨다고 한다. 이 발견은 토토 로얄1 수용체 작용제가 비만 완화에 중요한 음식 과소비를 방지하기 위해 포만감을 증가시키는 신경 경로에 대한 새로운 통찰력을 제공한다.

첫번째 저자 Kyu Sik Kim(김규식)과 동료들은 비만 개인을 대상으로 한 단계별 임상 시험 결과를 제시한다. Kim 등은 토토 로얄1RA 치료 여부에 관계없이 기준선, 섭취 전, 섭취 단계에서 포만감 조사를 실시했다[Science 그림 1 A]. 결과에 따르면 토토 로얄1RA 치료는 모든 단계에서 포만 지수(전반적인 포만감)를 지속적으로 증가시켰지만 대조군은 기준선에서 섭취 전 단계로 감소했다.

Kim 등은 인간과 마우스 뇌 샘플 분석 결과, 섭취 전 포만감을 인코딩하는 후보로 등쪽 내측 시상하부(DMH)를 선정하였다. DMH토토 로얄1R 뉴런의 광유전학적 조작으로 포만감이 발생하는 것을 관찰하였다. 칼슘 이미징을 통해 DMH의 토토 로얄1R 뉴런이 섭취 전 포만감을 인코딩하는 데 적극적으로 관여한다는 것을 입증하였다.

토토 로얄1RA 투여는 식사 행동 중에 DMH토토 로얄1R 뉴런의 활동을 선택적으로 증가시켰다. 또한 음식 섭취를 조절하기 위해 DMH토토 로얄1R 뉴런과 아치형 NPY/AgRP 뉴런(ARCNPY/AgRP) 간의 복잡한 상호 작용을 확인했다.

이번 연구 결과는 토토 로얄1RA가 섭취 전 포만감을 조절하는 시상하부 메커니즘을 밝혀내어 비만과 대사 질환에 대한 새로운 신경 표적을 제시한다. 비만치료제가 뇌의 어느 부분을 움직여서 포만감을 느끼는 것을 처음으로 벌거벗긴 것이다.

필자는 2023년 11월 21일 판교신약살롱에 강사로 오신 최형진 교수를 만났다. 강의는 비만에 대한 그의 연구를 기초부터 차근 차근 설명하였다. 그날 살롱 뒷풀이에도 참석하여 더 이야기를 나눌 수 있었다. 놀랍게도 최 교수는 필자가 쓴 칼럼을 읽으며 누구인지 알고 계셨다. 해가 바뀌고 이번주 7월 10일 인터펙스 전문세션 04인 '토토 로얄1: 비만치료제 시장의 적응증 확대 흐름'에 강의자로 부탁드렸지만 아쉽게도 외국 출장 예정이라고 말씀하셨다. 비만 세션을 기초 강의로 시작하면 세부 구성이 완전하게 되었을텐데. 아쉽다.