바카라 토토 사이트 히트뉴스

프롤로그우문현답

2011년 8월, 씨젠(Seagen)의 애드세트리스(바카라 토토 사이트etris)가 최초의 바카라 토토 사이트 약물로 승인받았다. 이후 고속 성장을 할 것 같았던 바카라 토토 사이트 영역은 부침이 많았다. 성공보다 실패가 많았고, 특유의 독성 문제가 제어되지 않아 많은 연구 그룹은 당혹스러워했다. 수년 간의 암흑기를 깬 것은 다이이찌산쿄와 아스트라제네카의 거래였다. 엄청난 거래 규모와 함께 엔허투가 보여준 뛰어난 데이터와 확장성은 산업계와 시장의 시선이 다시금 바카라 토토 사이트로 향하게 했다.

작년 WORLD 바카라 토토 사이트 DIGITAL과 올해 미국암학회(AACR), 미국임상종양학회(ASCO)의 주요 프로그램을 시청해보니 바카라 토토 사이트 세션에서 늘 빠지지 않는 질문이 있었다.

"바카라 토토 사이트의 항체, 링커, 페이로드 중에 가장 중요한 것은 무엇인가?"

그 때마다 발표자들의 답변은 한결같았다.

"모두 중요하다."

명확한 답을 원했던 사람들에게는 아쉬운 답변이지만, 이 분야를 공부하면 할수록 모두 중요하다는 생각이 든다. 질환 및 타깃과 궁합이 맞는 항체-링커-페이로드 조합을 찾는 것이 중요한 과제일 것이다. 2021년 상반기에도 국내외 많은 바카라 토토 사이트 회사는 최적의 조합을 찾기 위해 동분서주했다. 어떠한 이벤트가 있었고 그 이벤트의 함의는 무엇인지 살펴보자.

바카라 토토 사이트 테라퓨틱스 Zynlonta, FDA 가속 승인

지난 4월, 바카라 토토 사이트 테라퓨틱스의 Zynlonta(anti-CD19 바카라 토토 사이트)가 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL) 3차 치료제로 FDA 가속 승인을 받았다. B세포 림프종의 대표 격인 CD19를타깃한 최초의 바카라 토토 사이트이고 씨젠을 비롯한 여러 회사가 실패했던 독성 높은 페이로드 PBD(Pyrrolobenzodiazepine)를 사용했다는 점에서 의미 있는 진전이다.

바카라 토토 사이트 테라퓨틱스는 바카라 토토 사이트 기반 기술을 보유한 회사는 아니다. 바카라 토토 사이트 플랫폼 회사(Seagen, Synaffix)에서 관련 기술을 도입해임상 개발에 돌입했고, 2016년 5월 첫 환자 투여 후, 5년 만에 승인받았다. 항암제는 첫 환자 투여 후 FDA 승인까지 평균 12년이 걸린다. 이를 감안하면, 굉장히 빠른 임상 개발을 한 셈이다.

다이이찌산쿄 엔허투, 위암 적응증 확장

지난 1월, 다이이찌산쿄의 엔허투(Trastuzumab deruxtecan, anti-HER2 바카라 토토 사이트)가 HER2 양성 위암 3차 치료제로 적응증을 확대했다. 2019년 12월, HER2 양성 전이성 유방암에서 승인된 이후 첫 번째 적응증 확장이었다. 다양한 HER2 타깃 약물(항체 약물, 저분자 화합물)이 위암에 도전했지만, 허셉틴(trastuzumab)을 제외한 어떤 약물도 성공하지 못했다. 이러한 역사를 고려했을 때, 엔허투의 적응증 확장은 의미 있는 성과다.

더불어 위암은 여러 표적 항암제뿐만 아니라 면역 항암제도 실패했던 영역이다. 지난 4월 옵디보(Nivolumab)와 화학 항암제 병용요법이 CHECKMATE-649 스터디를 통해 위암 1차 치료제로 승인받았다. 또한, 암젠(Amgen)이 인수한 파이브프라임(Five Prime)의 베마리투주맙(bemarituzumab, anti-FGFR2b mAb)도 의미 있는 데이터를 도출한 만큼, 난공불락이었던 위암 시장에도 다양한 혁신 신약들이 진입할 것이다.

씨젠 패드세브, 요로상피세포암 FDA 완전 승인

지난 7월, 씨젠의 패드세브(enfortumab vedotin, anti- Nectin-4 바카라 토토 사이트 )가 요로상피세포암 3차 치료제로 완전한 승인(full approval)을 받았다. 2019년 12월, PD-(L)1 저해제와 백금계 화학항암제 투여 경험이 있는 환자 대상 약물로 가속 승인을 받았고 이후 임상 3상에서도 평가 지표를 만족하였다. 또한, 이전에 PD-(L)1 저해제 투여 경험은 있지만, 백금계 화학 항암제 경험은 없으면서 시스플라틴에 적합하지 않은 환자 대상 약물로도 승인받았다(2차 치료제).

요로상피세포암에서는 바카라 토토 사이트의 선전이 두드러진다. RemeGen의 HER2 바카라 토토 사이트가 FDA 혁신 치료제에 지정되었고 길리어드 사이언스의 트로델비(Trop2)는 3차 치료제로 승인받았으며 씨젠의 패드세브는 2·3차 치료제로 승인받았다.

에자이의 화려한 바카라 토토 사이트 데뷔전

지난 6월, 렌비마(Lenvatinib)로 유명한 일본의 에자이(Eisai)와 BMS 간에 대규모 바카라 토토 사이트 거래가 있었다. 반환 의무 없는 계약금은 6억5000만 달러(약 7500억원)였고 최대 마일스톤은 25억 달러(약 2조9000억원)였다. 거래 대상은 MORAb-202였는데 에자이가 개발한 FRa(folate receptor alpha) 타깃 항체(farletuzumab)와 에리불린(eribulin)을 검증된 링커로 결합하였다. Fra 타깃 바카라 토토 사이트는 난소암의 유망한 타깃이고 이뮤노젠(Immunogen), 수트로(Sutro) 등에서 활발히 개발 중이다.

임상에 진입한 두 물질이 있고 이뮤노젠의 Mirvetuximab soravtansine은 임상 3상 중인데 BMS는 왜 MORAb-202를 도입했을까? MORAb-202의 개별 구성 요소들이 임상에서 검증되었고 동물 임상 데이터가 휴먼 임상에서 상당 부분 재현된 점이 주효했을 것이다.

팔레투주맙은 단일 약물로 난소암 임상 3상까지 진행했었고 1차 유효성 지표를 만족하지 못했지만, 해당 약물이 더 많이 노출되었을 때, OS와 PFS가 좋았다(Ignace Vergote., et al. (2016)). 이런 맥락에서 바카라 토토 사이트를 통해 약물 노출도가 향상된다면, 의미 있는 데이터가 나올 것으로 봤다. 또한, 에리불린은 전이성 유방암과 육종에서 승인된 약물이다.

최근 발표된 임상 1상 용량 증량 연구는 평가 가능한 환자 21명 중에서 부분반응(PR, Partial Response) 9명, 완전반응(CR, Complete Response) 1명이 있었다. 부분반응이 나온 적응증은 기존 경쟁 그룹이 하고 있는 난소암뿐만 아니라 유방암, 비소세포성폐암, 자궁내막암도 있었다. 또한, FRa 발현도와 무관하게 다양한 수준에서 반응이 있었다. 이 점은 FRa 과발현 난소암 환자만을 대상으로 임상 중인 이뮤노젠과 다른 지점이다. 또한, 수트로의 STRO 002 대비 혈액학적 독성 비율이 현저히 낮은 점도 의미 있는 대목이다.

익수다 테라퓨틱스와 레고켐바이오사이언스, 그리고 셀트리온

작년 레고켐바이오사이언스와 두 건의 거래가 있었던 익수다(Iksuda) 테라퓨틱스는 지난 6월 레고켐바이오사이언스와의 플랫폼 기술 계약을 기존 3개 타깃에서 6개로 확장했다. 또한, 수년 전부터 바카라 토토 사이트 비즈니스에 관심이 많았던 셀트리온은 익수다에 지분 투자를 했다(4700만 달러).

익수다는 자체 플랫폼 기술도 있고 그동안 다양한 경로를 통해 바카라 토토 사이트를 도입했었다. 충분한 자급 유입이 된 만큼, 활발한 임상 개발에 돌입할 것이다.

마스크를 쓴 바카라 토토 사이트

지난 2월, 나스닥 상장사 엑셀리시스(Exelixis)와 중국 회사지만, 나스닥에 상장한 아다진(adagene)은 공동 연구 계약을 맺었다. 엑셀리시스는 카보잔티닙의 상업화 성공 후 신규 비즈니스를 물색했고 그 중하나로 선택한 것이 바카라 토토 사이트였다. 수년 전부터 바카라 토토 사이트 기술을 보유한 회사들과 협업했고(NBE Therapeutics, Catalent) 작년에는 Iconic에서 XB002(Anti-TF 바카라 토토 사이트)를도입했다.

엑셀리시스는 아다진의 SAFEbody™를 통해 바카라 토토 사이트를 개발하려고 한다. SAFEbody™는 항체의 타깃 결합 부위에 마스킹 펩타이드를 연결해혈중에서는 비활성 상태로 유지하다가 종양 내 특이적으로 분포하는 효소에 의해 마스킹 펩타이드가 분열(cleavage)되면, 활성 상태로 변한다. 소위 말하는 프로드럭(prodrug) 접근법이다.

바카라 토토 사이트의 가장 큰 난점은 정상 조직에서도 약물이 작용함에 따라 충분한 치료의 창(therapeutic window)을 확보할 수 없는 것이다. 따라서 프로드럭을 통한 접근은 안전하게 유효 용량을 확보할 수도 있을 것이다.

이미 사이톰액스(Cytomx)에서는 Abbvie와협업을 통해 프로바디(Probody)라는 플랫폼으로 CD71(TfR1) 타깃 바카라 토토 사이트를 개발하고 있다. 이처럼 항체 기반 모달리티(bsAb, 바카라 토토 사이트, CAR-T)에서는 프로드럭에 기반한 연구 개발과 거래가 활발하다.

두 팔이 있다면, 잘 들어가지 않을까? bispecific 바카라 토토 사이트

지난 3월, 엑셀리시스는 우시바이오로직스와 공동 연구 계약도 맺었다. 우시바이오로직스와 함께 내재화가 향상된 이중항체를 개발할 것이고 이를 바카라 토토 사이트에 적용할 계획이다. 앞에서 언급했던 전통적인 바카라 토토 사이트는 타깃 수용체를 통해 세포막을 통과하고 이후 엔도좀-리소좀 트래피킹을 통해 페이로드를 방출하는 과정이 중요하다. 다만, 이러한 과정이 생각만큼 효율적이지 않아 다수의 바이오텍은 이를 개선할 수 있는 방법을 찾고 있고 그중에 하나가 이중항체를 이용하는 것이다.

예컨대, 캐나다의 자임웍스(Zymeworks)는 서로 다른 HER2 도메인에 결합하는 HERxHER2 이중항체에 링커-페이로드를 결합한 ZW49로 다양한 임상시험을 하고 있다. 또한, 리제네론(METxMET 바카라 토토 사이트, REGN5093), 수트로/EMD 세로노(MUC1xEGFR 바카라 토토 사이트, M1231)도 유사한 접근법으로 개발 중이다.

국내 레고켐바이오사이언스도 작년 에이비엘바이오, 최근 한미약품과 함께 이중항체 기반 바카라 토토 사이트 개발에 착수한 상황이다. 바카라 토토 사이트의 내재화 향상이 효능과 안전성을 모두 확보할 수 있을 지는 다양한 전임상 데이터와 임상 데이터를 통해서 확인해야 할 것이다. 바카라 토토 사이트의 내재화가 잘 되었을 때, 간독성을 유발할 수도 있기 때문이다(메디뮨, MEDI4276 사례).

비교 |바카라 토토 사이트는 꼭 세포 안으로 들어가야 하는가

지난 3월, 픽시스 온콜로지(Pyxis Oncology)가 화이자(Pfizer)에서 2개의 바카라 토토 사이트 파이프라인을 도입했다(Extra-domain B of fibronectin, CD123). 픽시스 온콜로지는 작년 레고켐바이오사이언스와 와이바이오로직스가 개발한 Anti-DLK1 바카라 토토 사이트를 도입한 회사이다.

과거 화이자는 바카라 토토 사이트 영역에서 선두 주자였지만, 지금은 소극적인 편이다(anti-HER2 바카라 토토 사이트, PF-06804103 정도만 개발 중). 대신 자사와 직간접적으로 관련 있는 회사와거래를 통해 개발을 이어가고 있고 대표적인 회사가 픽시스 온콜로지이다. 이 회사의 대표 라라 설리번(Lara S. Sullivan)은 화이자에 오래 근무했고 픽시스의 대표이사로 합류하기 전에는 화이자에서 분사한 스프링웍스 테라퓨틱스(SpringWorks Therapeutics)의 대표이사였다.

픽시스가 도입한 두 물질은 전통적인 바카라 토토 사이트와 달리, 비내재화 바카라 토토 사이트이고 과거 화이자에서 꾸준히 연구한 영역이다. 우리에게 익숙한 전통적인 바카라 토토 사이트는 세포 표면의 타깃 수용체와 결합하여 내재화되고 엔도좀-리소좀 경로를 거쳐 페이로드를 방출하는 구조이다. 반면에 비내재화 바카라 토토 사이트는 세포 밖에서 링커와 페이로드가 분리되어 작동한다.

이러한 접근법은 내재화가 잘 되지 않은 수용체도 타깃할 수 있고 최근 종양미세환경 내 유력 타깃으로 주목받고 있는 종양 기질(tumor stroma)도 공략할 수 있다. 하지만, 종양 선택성을 확보하는데 난점이 있을 수 있고 세포 안으로 잘 들어갈 수 있는 바카라 토토 사이트가 필요할 것이다.

우리도 Anti-Trop2 바카라 토토 사이트

지난 5월, 레고켐바이오사이언스는 이탈리아 메디테라니아 테라노스틱(Mediterranea Theranostic)에서 anti-Trop2 antibody를 도입했다. 이것의 의의는 두 가지 측면에서 살펴볼 수 있다.

Trop2 타깃 바카라 토토 사이트는 이뮤노메딕스(Immunomedics)가 개발하여 삼중음성유방암, 요로상피세포암에서 승인받은 트로델비(Trodelvy)가 있고 다이이찌산쿄가 개발하여 아스트라제네카와거래로 이어진 Datopotamab deruxtecan(DS-1602)이 있다.

지금까지 발표된 두 trop2 바카라 토토 사이트의 임상 데이터를 보면, 삼중음성유방암뿐만 아니라 비소세포성폐암까지도 확장 가능성이 있다. 따라서 이들의 잠재력은 상당한 편이다. Trop2 타깃 항체에 레고켐바이오사이언스의 ConjuAll™ 플랫폼을 적용한다면, 기존 두 약물 대비 차별성과 경쟁력을 기대할 수도 있을 것이다.

또한, 지금까지 레고켐바이오사이언스는 항체 전문 회사와 공동 개발하는 형태로 바카라 토토 사이트 개발을 해왔지만, 이번 Trop2 항체 도입은 항체의 권리를 완전히 확보한 후 독자 개발을 하는 것이다. 더불어 이러한 계획은 일정 국면까지 임상 개발을 하려는 회사의 의지와도 맞닿아 있을 것이다.

압타머, 새로운 배달부가 될 수 있을까

지난 6월, 압타머사이언스와 피노바이오 간에 ApDC 관련 공동 연구 계약이 있었다. 전통적인 바카라 토토 사이트에서 A는 antibody를 의미하고 A의 주된 역할은 페이로드를 세포 안으로 보내는 배달부의 역할이다(물론 항체의 Fc를 매개로 한 바카라 토토 사이트C도 효능과 관련 있는 요소).

현재 이 분야의 흐름은 A를 바카라 토토 사이트에만 국한하지 않고 다양한 모달리티로 접근하고 있다. 압타머(Aptamer)도 그중에 하나로 고려할 수 있을 것이고 압타머 기술이 있는 압타머사이언스와 플랫폼 기술이 있는 피노바이오의 만남으로 이해하면 될 것이다.

종양 세포 표면의 특이성을 이용하면 어떨까

지난 7월, 레고켐바이오사이언스와 인투셀은 나스닥 상장사 셀렉타 바이오사이언스(Cellectar Biosciences)와 공동 연구 계획을 발표했다. 셀렉타 바이오는 포스포리피드 에테르 전달 플랫폼(phospholipid ether delivery platform)을 보유한 회사고 PDC(Phospholipid Drug Conjugate)로 명명한다.

종양 세포와 정상 세포 간에는 대사 차이로 인해 세포막이 다르고 특히 종양 세포 표면에는 지질 뗏목(lipid rafts)이 존재한다. PDC가 지질 뗏목과 결합하면, 이후 막관통 단백질(transmembrane)이 뒤집어져(flipping) 바카라 토토 사이트가 세포질(cytoplasm)에 전달되는 메커니즘이다.

앞에서 이야기했던 모든 바카라 토토 사이트는 타깃 의존적이고 타깃 발현도에 영향을 받는다. 반면에 셀렉타의 PDC는 페이로드 내재화 과정에서 타깃 의존성이 없다. 이론상 다양한 암에 적용할 수도 있을 것이다.

젠맙, 톡신이 아닌 면역 자극제(Immune stimulant) 선택

항체 전문 회사로 유명한 덴마크의 젠맙(Genmab)은 작년 애브비(Abbvie)와거래를 통해 바카라 토토 사이트 개발을 선언했다. 애브비는 상용화에 성공한 바카라 토토 사이트는 없지만, 임상 1/2상에 6개의 후보물질이 있다. 많은 연구를 통해 링커-페이로드에 대한 이해도가 높고 항체 약물 개발 경험도 풍부하다. 젠맙은 상용화에 성공한 여러 항체 약물 발굴 경험이 있다.

지난 6월, 젠맙은 볼트 바이오테라퓨틱스(Bolt Biotherapeutics)와 공동 개발 계약을 맺었다. 볼트는 톡신 기반의 페이로드보다는 선천 면역계를 자극하는 면역 자극제(TLR 7/8 agonist)를 주요 페이로드로 활용한다. 현재 자체 개발 중인 HER2 타깃 바카라 토토 사이트(BDC-1001)는 임상 1상 중이다.

pH파마, 면역 자극을 유도하는 바카라 토토 사이트

지난 4월, AACR 2021에서는 국내 pH파마가 신규 바카라 토토 사이트 관련 전임상 데이터를 발표했었다. 이들의 바카라 토토 사이트 PH1은 타일란스타틴(Thailanstatins) 유도체인데 pre-mRNA 스플라이싱을 조절하여 면역 자극을 유도할 것으로 기대하고 있다.

여러 암세포주 모델에는 다양한 mis-splicing이 있었는데 그중에서 인트론 유지(retention)가 빈번하게 관찰되었다고 한다. 이러한 인트론 유지가 암에서 신생 에피토프(neoepitope)의 원천일 수 있고 이것이 MHC class I(주조직 적합성 복합체)에 효과적으로 로딩된다면, 암에서 면역 자극 경로로 이어질 수 있다는 것이다.

특별한 바카라 토토 사이트, 표적 단백질 분해제

지난 AACR에서 아스트라제네카의 Puja Sapra 박사는 '바카라 토토 사이트의 도전과 미래'라는 주제로 발표했었다. 여기서 언급된 것 중에 하나가 Antibody-PROTAC Conjugates였다. 지난 6월, 다바이오팜(Debiopharm)과 프로탁을 개발하고 있는 국내 유빅스테라퓨틱스는 항체와 프로탁을 접합하기 위한 공동 연구를 시작했다.

단일 약물로 활발히 개발 중인 표적 단백질 분해제(e.g. Protac)는 바카라 토토 사이트의 페이로드로도 활용할 수 있을 것이다. E3 리가아제는 종양에만 특이적으로 분포하지 않기 때문에 타깃 선택성을 가진 배달부의 역할이 필요할 수 있기 때문이다.

같은 맥락에서 국내 오름테라퓨틱의 행보도 주목할 만하다. 지난 6월, 시리즈 B에서 8400만 달러를 유치했고 Antibody neoDegrader Conjugate(AnDC™)라는 플랫폼을 통해 접근한다. 웹사이트에 소개된 내용을 보면, 페이로드로 사용하는 표적 단백질 분해제(TPD)가 Protac은 아니고 MGD(molecular glue degrader)인 것 같다. 어떠한 표적 단백질 분해제가 바카라 토토 사이트의 페이로드로 적합할 것인지 지켜봐야 할 것이다.

2021년 상반기 바카라 토토 사이트 동향을 보니 바카라 토토 사이트의 A(Antibody)를 찾는 여정이 많았다. 배달부 역할을 하는 A에는 전통적인 단일클론항체을 넘어 단일클론항체의 Fab(antigen-binding fragment)만 활용하거나 이중항체로 접근하는 방법이 있고 다양한 펩타이드 기반 모달리티, 압타머 등도 활발히 연구와개발 중이다.

앞에서 소개했듯이 과거 임상에서 실패했던 항체 약물은 바카라 토토 사이트를 통해 거듭났고 유망한 임상 데이터와 함께 거액의 거래로 이어졌다. 최근 많은 회사들은 임상에서 실패했던 항체 약물 중, 안전성과 내약성이 검증된 것들을 주시하고 있다. 항체 단독으로는 애매한 역할이었지만, 이들이 무언가와 함께 했을 때는 시너지를 낼 수도 있기 때문이다.

바카라 토토 사이트 관련 전임상 논문을 보면, 특정 암종에 부합하는 최적의 조합을 찾기 위해 개별 항체와 수많은 링커-페이로드 조합을 탐색한다. 쉽지 않은 과정인 셈이다. 전임상과 임상에서 좋은 결과로 이어진 것뿐만 아니라, 실패한 실험과 임상도 혁신을 위한 소중한 디딤돌이 아닐까 싶다. 우리가 꺼진 불을 다시 봐야하는 이유이다.