가상 바카라 히트뉴스

알츠하이머와 전쟁에서 아밀로이드를 방아쇠로 가상 바카라(Tau)를 총알로 생각한다. 왜 가상 바카라를 속속들이 더 알아야 하는가? 이중적인 역할 때문이다. 총알인 가상 바카라가 알츠하이머를 사살할 수 있으며 실처럼 가늘게 변해 뒤엉킨 '가상 바카라 탱글, tau tangles'은 퇴행성 질환을 일으키는 원인이기도 하다.

가상 바카라는 특이하게 프롤린(proline)과 라이신(lysine)의 함유량이 많아 20%나 된다. 이런 특이한 함량은 단백질의 유연성을 높이고 병리학적인 crosslinking과 서로 엉키는 'Neurofilament Tangle'이 만들어지도록 돕는다. 가상 바카라가 어디에서 이런 장난을 치는가? 바로 뇌세포 안의 미세소관(microtubule, MT)이다. MT는 화물을 실어 나르는 통로 역할을 하고 세포 분열을 용이하게 하는 실 모양의 작은 구조물이다.

세포 신호전달과정을 조절하는 인산화(phosphorylation)가 가상 바카라의 무정형 응집체 형성을 촉진하는 중요한 요인이다. '2N4R'이란 이름의 가상 바카라는 441개 아미노산으로 형성되었다. 배열을 하나 하나 읽어보면 통틀어 17개 Ser/Thr 사이트(site)가 인산화 될 수 있고 'Pro'이 바로 다음 아미노산으로 연이어 존재한다. 이들 인산화 사이트는 가상 바카라의 'Microtubule Binding Domain, MTBD'인 245~368번의 아미노산 순서보다 아미노(NH2) 쪽에 대부분 존재한다.

가상 바카라의 100개의 '번역 후 변형, post-translational modification'과 절단 부위 중 인산화된 181, 217, 231은 'Thr-Pro-Pro'으로 존재하기에 가장 주목을 받았다. 왜냐하면 'Thr'이 인산화되고 연이어 'Pro'이 하나도 아니고 'Pro-Pro'이 계속되면 단백질 구조의 변화(conformational change)가 확실하게 만들어지기 때문이다.

알츠하이머 환자에게 발견되는 가상 바카라 단백질은 먼저 인산화된 이후 아미노산 순서 222와 230 사이가 잘리어 뇌척수액(CSF) 혹은 혈액으로 방출된다. 이렇게 방출된 'p-Tau181', 'p-Tau217', 'p-Tau231'를 인산화된 'biomarker'로 선정해 알츠하이머 발병과 심각도를 진단하였다. 하지만 인산화 'biomarker'는 아밀로이드반에 대한 반응으로 형성되었기에 처음 기대와는 달리 인지 기능을 저하시키는 뇌의 신경섬유매듭(tangles)을 반영하지 못하는 문제점을 지녔다.

그렇기에 연구자들은 가상 바카라 절단 부위 하류에 위치한 MBR-tau 종을 분석했다. 그 결과를 2021년 12월 7일 Brain에 ‘CSF tau microtubule binding region(MBR) identifies tau tangle and clinical stages of Alzheimer's disease’라는 제목의 논문을 발표했다[Brain. 2021 Mar 3;144(2):515-527. PubMed]. 이 데이터는 미국 세인트루이스 워싱턴 의과대학(Washington University School of Medicine, St Louis, Missouri) 연구팀이 70대 남녀 100명의 뇌척수액 분석을 통해 밝혀냈다.

무엇보다 35명을 대상으로 PET 스캔에서 보이는 신경섬유매듭(tangle)의 양을 뇌척수액에서 검출된 ‘MTBR 가상 바카라 243’의 농도와 비교했다. 그 결과 신경섬유매듭 양과 'MTBR 가상 바카라 243 수치' 사이에 높은 상관 관계가 있다는 사실을 확인했다. 'MTBR 가상 바카라 243 수치'는 알츠하이머가 진행할수록 농도가 증가하여 치매의 심한 정도와 비례하기에 탱글의 '바이오마커'가 될 수 있다.

지금까지 뇌척수액이나 혈액에서 신경섬유다발과 관련된 가상 바카라는 측정할 수 없었다. 하지만 MBR tau 243은 이 긴 질병의 증상 단계에서부터 진행을 추적하는 '바이오마커'가 될 수 있으며 심지어 과학자들이 파악하기 어려운 가상 바카라 응집체 "종자"의 흔적을 추적하도록 이끌 수도 있다. 다른 잡범들보다 신경섬유 매듭을 촉진시키는 주범(Master)에 주목하면 알츠하이머를 푸는 도구가 빠르게 우리 손에 잡힐 것 같다.

우리 뇌 안에 'RNA World'가 깊숙이 들어온다. TDP-43 및 FUS와 같은 ‘RNA 결합 가상 바카라’의 돌연변이 또는 잘못된 국소화(localization)는 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)과 전측두엽 치매 가상 바카라 응집과 관련이 있다.

지난 6월 28일자 Neuron에 'Increased G3BP2-Tau interaction in tauopathies is a natural defense against Tau aggregation'라는 제목의 논문이 실렸다[Neuron. 2023 Jun 23; PubMed]. 스위스 Roche의 Ravi Jagasia와 Congwei Wang이 이끄는 연구 팀은 유도만능줄기세포(iPSC)유래 신경세포와 뇌 오가노이드가 G3BP2가 없을 경우 더 많은 가상 바카라 올리고머(oligomer)를 생성한다고 보고했다. 이 결과는 RNA에 대한 친화력과는 관련이 없는 것으로 보이지만 가상 바카라의 미세소관 결합 도메인에 대한 단백질의 성향과 관련이 있다. 이를 마스킹(masking)함으로써 G3BP2는 가상 바카라 응집을 감소시킨다고 결론지었다. "이 논문은 가상 바카라를 RNA 결합 단백질에 연결한 연구 궤적을 확장한다. "[이러한 단백질]은 치료 개입을 위한 가능한 표적으로 추가 조사를 받을 자격이 충분히 있다."라고 캐나다 토론토 대학교의 Gerold Schmitt-Ulms는 평가하였다."

가상 바카라 결합 단백질을 분리하고 확인하기 위해 제1 저자인 Wang은 인간 iPSC 유래 뉴런에서 가상 바카라를 면역침전(immunoprecipitation)시킨 다음 질량 분석법으로 가상 바카라와 함께 결합되는 것을 확인했다. 그들은 병원성 단백질 응집에 관여하고 가상 바카라와의 알려진 상호 작용에 따라 많은 것이 RNA 결합 단백질(RBP)임을 발견했다.

Wang은 6개의 세포질 RBP(리보솜이 아닌)에 초점을 맞추었다. ATXN2L, PABPC1, PABPC4, G3BP2, NUFIP2 및 MCRIP1이다. 이 중에서 G3BP2는 대조군 뇌와 비교하여 AD에서 가장 풍부한 가상 바카라 복합체를 형성했다. 이 결과는 사후 측두엽 피질의 근접 결찰 분석으로 판단하였다(그림 2). 과학자들은 또한 FTD가 있었던 3명, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy)가 있는 2명, 픽병 (Pick’s disease)이 있는 2명의 피질 조직에서 G3BP2-tau 복합체를 발견했다. 그러기에 G3BP2-tau 복합체는 ‘tauopathies’에 공통적으로 나타나는 것 같다.

G3BP2-tau 상호 작용을 자세히 살펴보기 위해 Wang은 NMR 분광법을 사용했다. G3BP2는 가상 바카라의 미세소관 결합 영역의 R2 및 R3 반복 영역을 나타내는 NMR 피크의 강도를 약화시켜 G3BP2가 해당 부위에 결합했음을 나타낸다. 이는 RBP가 어떻게 올리고머화를 억제하는지 설명할 수 있는데 R2와 R3에 있는 두 개의 헥사펩티드 모티프가 가상 바카라 피브릴(fibril)화를 유도하기 때문이다(von Bergen et al., 2000; von Bergen et al., 2001). 이 영역은 많은 면역 요법의 표적이 되는 가상 바카라와 미소세관 결합 영역이다.

G3BP2가 가상 바카라 응집을 방지할 수 있을까? 과학자들은 iPSC에서 파생된 뉴런에서 RBP를 제거한 다음 미리 형성된 피브릴로 응집체를 뿌렸다. G3BP2가 결여된 세포는 대조군 세포보다 87% 더 응집된 가상 바카라를 가졌다. 마찬가지로, G3BP2가 M139V PSEN1 돌연변이를 보유한 iPSC로 만든 뇌 오가노이드에서 'knock out'되었을 때 인산화된 tau-181 및 tau-231의 두 배와 MC1 양성 병리학적 가상 바카라를 1.5배 더 많이 만들었다. 이는 G3BP2가 고농축 단백질로 인해 단백질 응집을 위한 핵형성 부위로 여겨지는 소기관인 스트레스 과립의 형성을 가능하게 하기 때문에 연구자들을 놀라게 했다. 이러한 데이터는 G3BP2가 핵 생성에 아무런 역할을 하지 않을 수 있으며 사실상 억제할 수 있음을 암시한다.

가상 바카라가 'RNA 결합 단백질'에 binding하는 이유는 무엇일까? 이것은 아직 연구가 더 필요하지만 과학자들은 뇌 오가노이드에서 가상 바카라가 G3BP2가 'knock out' 되었을 때 리보솜 단백질과 RNA에 더 강하게 결합한다는 것을 발견했다. 이것은 RBP가 또한 리보솜과 가상 바카라 사이의 상호 작용을 제한한다는 것을 시사한다. "이 논문은 G3BP2가 RNA에 대한 친화력이 높은 가상 바카라 영역을 가린다는 강력한 증거를 제시한다. [이것은] 가상 바카라 기능이 미세소관 안정화를 넘어 확장된다는 새로운 개념을 확고히 한다."고 University of Florida, Gainesville의 Jose Abisambra 교수는 평가한다.

전체적으로 로슈의 과학자들은 G3BP2가 'free' 가상 바카라와 상호작용하여 건강한 뉴런에서 응집을 방지하기에 RBP는 특히 질병이 진행됨에 따라 가상 바카라 병증에서 용해성 가상 바카라에 압도되어 과도한 가상 바카라가 응집되도록 할 수 있다고 믿는다.

중요한 질문하나는 G3BP2-가상 바카라 복합체가 알츠하이머의 뇌 조직에 풍부하기에 ‘MTBR 가상 바카라 243 수치’와 상관 관계가 있는가? G3BP2-가상 바카라 복합체가 알츠하이머가 진행할수록 농도가 증가하여 ‘가상 바카라opathies’의 새로운 '바이오마커'가 될 수 있을까?