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현충일 아침 6월 5일자 'Alzforum'이 도착하였다. 3 가지 뉴스 밑에 'Comments'를 보니 눈이 확 떠졌다. "Phospholipase D3 degrades mitochondrial DNA to regulate nucleotide signaling and APP metabolism. Nat Commun. 2023 May 24;14(1):2847." 라는 논문에 대한 전문가들의 의견이 실렸다.

한 때는 필자를 'PLD Pai'로 불렀다. 과학자는 논문이 없으면 사라진다(Publish or perish). 1987년 쉐링플라우에볼루션 바카라 사이트 나의 보스는 논문을 같이 쓴 후 저널에 보내기도 전에 먼저 ‘사장상(Presidential Award)’을 신청하자고 제의하였다. Dr. Billah와 나는 1988년 3월에 1만불의 상금과 함께 수상자가 되었다. ‘Nobody’에볼루션 바카라 사이트 갑자기 회사내 유명 인사가 되었다. 그 해 여름 서울에볼루션 바카라 사이트 열리는 재외과학자 대회에 급히 연사로 추가되어 국내에도 PLD를 소개하였다. 그 후 논문 수로 보나 질로 보나 한국은 PLD 강국이 되었다.

PLD는 잘 보전된 촉매 모티프(catalytic motif)인 HKD 도메인[H(X)K(X)4D]을 가지고 있는 효소군을 정의한다. PLD는 N- 및 C-말단 영역에 위치한 2개의 HKD 도메인을 포함한다. 두 HKD 도메인을 유지하는 것은 효소 활성에 필수적이다[그림 1]. 이전 연구에볼루션 바카라 사이트 하나의 HKD 모티프를 포함하는 PLD1의 N- 말단 절반이 다른 HKD 도메인을 포함하는 C- 말단 절반과 결합하여 PLD1 활성을 재구성할 수 있음을 보여주었다.

필자가 이번 논문을 보고 놀란 것은 PLD가 에볼루션 바카라 사이트막에서 영역을 넓혀 알츠하이머 치매(AD)로 이동한 것이다. PLD3 다형성(polymorphism)은 잠재적으로 뉴런(neuron) 리소좀(lysosome)을 직접 연결하여 ‘후기 발병 알츠하이머병(late-onset Alzheimer’s disease, LOAD)’의 시작 및 진행에 대한 기능 장애에 관여하는 단백질의 역할이다.

에볼루션 바카라 사이트막의 주된 구성 요소인 PC을 분해하여 PA를 생성하는 PLD1과 PLD2를 넘어 PLD3는 핵산의 끝을 하나씩 절단하는 핵산가수분해 효소(5'-3' exonuclease)이다. 그러기에 신경 기질은 알려지지 않았으며 결함이 있는 lysosomal nucleotide catabolism이 어떻게 AD-단백병증(proteinopathy)에 연결되는지도 알지 못하였다. 이번 논문은 PLD3 결핍과 관련하여 리소좀 기능 장애를 이해하는 데 중요하다. 이번 연구는 거의 시도되지 않았던 리소좀 효소의 기능 장애가 AD 유전적 위험 인자의로 작용하는 결과를 보여주었다.

LOAD의 시작 및 진행에 관여에볼루션 바카라 사이트 PLD3 단백질의 역할을 알기 위해 기초 학력 체력이 필요하다. β-아밀로이드 전구체 펩타이드(APP)의 효소 절단에 의한 아밀로이드 β-펩티드(Aβ)의 생성은 AD 연구의 중심이었다. β- 및 γ-세크레타제(secretase) 매개 Aβ 생성의 기본 과정은 교과서에 실린 지식이지만, 최근 몇 년 동안 Aβ 및 기타 절단 산물의 새로운 측면이 등장했다. 또한 APP 펩타이드 분해에 관여에볼루션 바카라 사이트 효소에 대한 우리의 이해도 극적으로 증가했다. 이러한 모든 기초 학력 발견은 APP 처리가 AD 병리학적 역할에 대한 보다 온전한 이해에 기여한다.

에볼루션 바카라 사이트가 정상적으로 활동하기 위하여 청소가 중요하다. 'Autophagy'란 그리스어로 자신을 의미하는 'auto'와 eating을 뜻하는 'phagy'에서 유래된 단어이다. 이중막 구조에 의해 둘러싸인 에볼루션 바카라 사이트 내 물질들을 리소좀으로 전달해 분해시키는 과정을 의미하며 ‘ubiquitin proteasome system, UPS’과 더불어 에볼루션 바카라 사이트 내 단백질 품질 관리를 하는 중요한 역할을 하고 있다. 엉겨 붙은 단백질 덩어리의 분해뿐만 아니라 손상된 에볼루션 바카라 사이트내 소기관(미토콘드리아, 소포체, 퍼옥시좀)과 외부 침입자 박테리아와 바이러스의 제거에도 Autophagy와 UPS는 중요한 기능을 수행하고 있다.

뉴런도 상처입은 소기관 및 단백질 응집체 같은 쓸모없는 것을 청소하기 위해 리소좀에 의존한다. 수용체가 매개하는 ‘endocytosis’는 쓸모없는 단백질이 에볼루션 바카라 사이트 안으로 들어가는 것을 조절하는 에볼루션 바카라 사이트 현상이다. 엔도솜(endosome)은 물질의 이동 과정인 ‘endocytosis’로부터 형성된 소체이고 엔도리소좀(endolysosome)은 엔도좀과 리소좀이 합쳐진 중간 소체이다.

엔도리소좀 이상은 신경 퇴행성 질환의 초기 단계에서 나타난다. 독성 Aβ 펩타이드는 에볼루션 바카라 사이트 외 아밀로이드 플라크(amyloid plaque) 침착 이전에 엔도리소좀에서 발생한다. 엔도솜과 리소좀은 높은 Aβ 농도, 산화 환원 요구 사항 및 에볼루션 바카라 사이트 내 Aβ에 대한 산성 환경을 충족하여 아밀로이드 피브릴 및 플라크로 진행할 수 있다. 더욱이 엔도솜과 리소좀은 AD 환자의 뇌뿐만 아니라 시험관 에볼루션 바카라 사이트 및 생체 내 쥐 AD 모델에서 입증된 바와 같이 AD의 영향을 받는 뉴런에 상당히 존재한다.

PLD3는 사람과 쥐의 뇌에 대부분 발현되어 있기에 역할이 추정된다. 청소할 화물 분류 및 재활용하는 'endocytosis' 관련 단백질 외에도, PLD3는 뉴런에볼루션 바카라 사이트 높게 발현되는 ‘bona fide’ 리소좀 단백질이다. 당연히 두개의 HKD 모티프를 지니고 있기에 효소 이름을 PLD3라고 지었다.

이번 발표된 Nat Commun. 논문에서 연구자들은 분명하지 않았던 PLD3의 주요 생리학적 기질로 ‘미토콘드리아 DNA(mtDNA)’를 식별하였다. 이유는 PLD3 결함 에볼루션 바카라 사이트의 리소좀에서 mtDNA의 명백한 축적을 보여주기 때문이다. mtDNA 부착은 미토콘드리아 잔재를 포함하는 다중 라멜라 바디의 현저한 풍부함으로서 미세 구조 수준에서 나타나는 분해성(단백질 분해) 병목 현상을 생성한다. 이는 증가된 PINK1 의존성 미토파지(mitophagy)와 관련이 있다. 에볼루션 바카라 사이트질로의 mtDNA의 리소좀 누출은 autophagy를 상향 조절하고 아밀로이드 전구체 C-말단 단편(APP-CTF) 및 콜레스테롤 축적을 유도하는 cGAS-STING 신호를 활성화한다.

STING 억제는 APP-CTF 수준을 크게 정상화하는 반면, PLD3 결핍 배경에볼루션 바카라 사이트 APP 녹아웃은 STING 활성화를 낮추고 콜레스테롤 생합성을 정상화한다. 총체적으로, 연구자들은 리소좀 뉴클레오타이드 회전율, cGAS-STING 및 APP 대사 사이의 ‘feed forward loop’를 통해 분자 혼선을 보여준다.

이번 연구는 PLD3가 미토콘드리아 DNA를 분해하여 리소좀을 양호한 작동 상태로 유지한다고 주장한다. 이것이 일어나지 않으면, AD 관련 PLD3 변이체가 존재에볼루션 바카라 사이트 경우처럼 리소좀 기능 장애가 발생하여 미토콘드리아 DNA의 리소좀 누출이 발생하여 cGAS-STING 신호 및 APP 단편 축적이 촉진된다.

이 주장은 리소좀 분해 능력과 자가포식 스트레스, 즉 리소좀 분해 능력이 들어오는 자가포식 화물 흐름에 의해 초과될 때 자가포식 화물의 축적에 관한 이야기이다. 작년에 Ralph Nixon 박사는 자가포식 스트레스가 아밀로이드 플라크 형성을 유도한다는 것을 보여주었다(Lee et al., 2022). 이 연구는 변형된 PLD3를 발현한 AD 관련 에볼루션 바카라 사이트 모델을 사용하여 ‘autophagic stress’의 분자 결과를 조사함으로써 결론을 내렸다. AD 병인의 기본 메커니즘에 대한 우리의 새로운 지식을 추가로 구축하였다.

이번 연구는 왜 리소좀 효소/단백질의 변화된 활동으로 인해 발생에볼루션 바카라 사이트 엔도좀/리소좀 및 그 기능 장애가 AD, PD 및 기타 신경 병리학에 대해 자주 보고되는 것처럼 신경염증 및 신경변성으로 끝나는 복잡한 병리학과 연결되는지를 알려주는 또 다른 훌륭한 예이다. 새로 발견된 리소좀 미토콘드리아 'exonuclease'로서의 PLD3의 특정 역할은 이 필수적인 연결점을 더 잘 드러낸다.

PLD3뿐만 아니라 가까운 친척 PLD4도 '5'-3' exonuclease'로 기능하는 것으로 알려졌다. PLD3는 뉴런에서 선택적으로 풍부하게 발현하고 PLD4는 주로 (말초) 면역 에볼루션 바카라 사이트에서 발현한다. PLD3와 PLD4가 결핍된(KO) 마우스는 초기에 이미 치명적인 염증 상태에 빠진다고 보고되었다. 뉴런과 면역 에볼루션 바카라 사이트에서 서로를 보상할 수 없기 때문에 뇌에서의 PLD3 기능 손실은 면역 에볼루션 바카라 사이트에서 PLD4의 역할도 더 취약할 것으로 예상된다.

1988년 3월 'Presidential Award'를 받을 때 PLD의 역할이 이렇게 사람의 뇌와 면역 에볼루션 바카라 사이트에서 'exonuclease'의 중요한 기능을 할 것이라고 꿈도 꾸지 못하였다. 그러나 연결시키는 'phosphate'의 오른쪽 bond를 잘라내는 PLD의 기본 역할은 에볼루션 바카라 사이트막이나 뇌나 면역 에볼루션 바카라 사이트 어디라도 동일하다.