특별기고
배진건 박사(이노큐어 테라퓨틱스, 수석부사장)
생명체를 유지시키는 수많은 생화학 반응들은 거의 모두가 바카라 에볼루션(enzyme)에 의해 이루어진다. 바카라 에볼루션의 명명은 어간과 어미 부분으로 존재한다. 어간 부분에는 기질의 이름을 어미에는 아제(-ase)를 붙인다. 예를 들면 포스포리파아제(phospholipase)는 인지질(phospholipd)을 지방산과 다른 친유성 물질(lipophilic substance)로 가수분해하는 바카라 에볼루션이다.
바카라 에볼루션(autotaxin)은 인간에서 ENPP2 유전자에 의해 인코딩되는 효소이다. 효소 이름은 끝에 '-ase'가 붙는데 왜 'autotaxin'인가? 바카라 에볼루션은 종양 세포의 운동성을 자극하는 것으로 알려져 있지만, 그 작용 메커니즘은 불분명하였다. 그러나 발견 후 이어지는 연구는 바카라 에볼루션/lyso-PLD가 분명히 LPA를 생성함으로써 여러 암 세포주의 운동성과 증식을 자극한다는 것을 보여준다. 혈장에서 이용 가능한 LPC는 100μm~200μM의 고농도이다. LPC는 종양 세포에 의해 방출된 바카라 에볼루션/lyso-PLD와 만날 수 있으며, 이는 LPA의 생성과 종양 성장 및 이동의 자극으로 이어진다.
이 신호 루프를 방해하는 바카라 에볼루션/lyso-PLD 저해제는 암 치료를 위한 유망한 전략이 될 수 있다. Umezu-Goto와 연구자들은 소 태아 혈청에서 바카라 에볼루션/lyso-PLD를 생화학적으로 정제한 후 이 효소가 흑색종 세포와 관련된 효소인 바카라 에볼루션과 동일하다는 사실을 발견했다. 그래서 그냥 바카라 에볼루션으로 효소의 이름이 남아았을 뿐이다.
지난 주 칼럼 제목은 <GPCR과 잊지 못할 38년 전 만난 LPA 그녀이었다. 오늘도 잊지 못할 LPA는 계속된다. 세포외 LPA는 주로 레시틴-콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(LCAT)/포스포리파제 A1(PLA1) 또는 PLA1/PLA2 메커니즘을 통해 인지질에서 가수분해되는 리소인지질의 전환을 통해 바카라 에볼루션(ATX)에 의해 합성된다[그림 1]. 원형질막의 포스파티드산(PA)은 세포외 LPA의 또 다른 자원이다. PA는 인지질과 디아실글리세롤(DAG)에서 각각 포스포리파제(PLD)와 디아실글리세롤 키나제(DGK)를 통해 생성될 수 있습니다. PA는 PLA1과 PLA2를 통해 LPA로 변환된다. 반면, 미토콘드리아의 모노아실글리세롤(MAG)과 글리세롤 3-포스페이트(G3P)는 각각 아실글리세롤 키나제(AGK)와 글리세로포스페이트 아실트랜스퍼라제(GPAT)를 통해 세포내 LPA를 생성한다.
바카라 에볼루션 저해제를 누가 개발하고 있나? 대한민국 브릿지바이오가 바카라 에볼루션 저해제를 특발성폐섬유증(IPF) 치료제로 개발하고 있다. BBT-877은 2020년 1월에 미국 임상 1상을 마쳤다. 임상 1상 도중인 2019년에 베링거인겔하임에 기술이전됐지만 2020년 11월에 기술이 반환됐다. 베링거인겔하임이 임상 1상과 병행해서 실시했던 혜성 분석(Comet assay)에서 잠재적인 독성 우려 가능성이 제기됐기 때문이다. 이것이 끝인가? 아니다.
추가적인 실험을 수행해 실제 DNA 손상 여부를 파악해야 한다는 FDA의 지침(가이드라인)에 따라 브릿지바이오는 권리 반환 이후 더욱 정확한 검토를 위해 내부 실험 및 외부 위탁 실험을 진행했다. 내·외부 실험 결과, 독성 우려가 제기됐던 베링거인겔하임의 실험 결과는 약물의 직접적인 독성 영향 때문이 아닌 고용량 투여로 인한 '가짜 양성(위양성)'이었기 때문이다. 그러기에 올해 브릿지바이오가 특발성폐섬유증(IPF) 후보물질인 'BBT-877'의 미국 FDA에 임상 2상을 신청하여 승인받았다.
벨기에의 갈라파고스는 바카라 에볼루션을 IPF 치료제로 연구한 선두주자이다. 하지만 2021년 2월에 IPF 치료제 후보물질 'GLPG1690'의 임상 3상을 중단했다. 왜냐하면 독립적 데이터 모니터링 위원회(iDMC)는 GLPG1690의 이익과 위험(Benefit-Risk Profile)를 검토한 결과, 연구를 지속하는 것이 바람직하지 않다고 권고했기 때문이다. 구체적인 개발 중단 이유는 공개되지 않았지만 'Bar가 높아졌다. 갈라파고스 임상 3상은 기존 치료제인 닌테다닙 및 피르페니돈과의 병용에서 중단됐기 때문에 후발 주자들에게 임상 2상을 설계하고 진행할 때 닌테다닙 및 피르페니돈과의 약물상호작용 시험을 주문했다. 이에 대한 안전성을 확인해야 한다는 것이다.
미국 블레이드 테라퓨틱스는 2022년 1월 12일 바카라 에볼루션을 저해하는 특발성폐섬유증(IPF) 치료제 후보물질인 'BLD-0409'에 대해 약물상호작용(DDI) 실험을 병행한 임상 1상을 완료했다고 발표했다. BLD-0409를 기존 치료제인 '디테다닙' 혹은 '피르페니돈’ 등과 병용 투여한 결과, 안전성 및 우수한 내약성을 확인했다. 하지만 블레이드는 바이오텍의 한파가 밀려오는 어려운 환경을 이기지 못하고 올초 회사를 청산하였다.
최근 J Clin Invest.에 'Autotaxin suppresses cytotoxic T cells via LPAR5 to promote anti–PD-1 resistance in non–small cell lung cancer' 라는 제목의 논문이 출간되었다.[2023;133(17):e163128. https://doi.org/10.1172/JCI163128.]비소세포폐암은 면역학적으로 따뜻한 종양이지만 항-PD-(L)1 차단에 부분적으로 반응하며 대부분의 환자는 지속적인 임상적 이점이 거의 또는 전혀 관찰되지 않는다.
연구자들은 바카라 에볼루션(ATX) 효소와 이것이 생산하는 대사 산물인 LPA가 저항성 종양에서 상당히 상향조절되었으며 ATX는 항종양 면역을 직접적으로 조절하는 것을 관찰하였다. ATX 약리학적 억제제는 여러 종양 모델에서 폐 종양 성장을 효과적으로 제어하는 것을 발견하였다. 그러기에 항PD-1 치료에 대한 내성 획득을 방지하기 위하여 ATX 억제제는 중요한 역할을 감당할 수 있다는 결론이다. 바카라 에볼루션 저해제를 IPF 치료제뿐만 아니라 항PD-1 항체와 병합요법으로 항암제로 개발하는 것이 마땅하다고 판단된다.
바카라 에볼루션 저해제를 항암제로 개발하려면 지난 주에 이어 필자가 강조하는 LPA 생성을 누가 얼마나 막는 것이 중요한 포인트이다. 현재 항암제로 개발하고 있는 미국 'iOnctura'의 임상 1상 결과는 LPA 생성이 60~70% 감소된다고 보고하였다. 하지만 'BBT-877'의 IPF 임상 1상 결과는 LPA 생성이 90%까지 감소한다.
연구자들은 지질(lopids)을 너무 무시하고 있거나 잘 모르는 것같다. 이 기름진 분자는 오랫동안 더 흥미로운 세포 내용물을 단순히 포장지로 여겼지만 이 지방 안에는 자세히 탐구할 가치가 넉넉한 비밀이 숨겨져 있다. 38년 전에 S-P 인터뷰에서 만난 LPA 생성이 그 중에 하나의 보물이다.