슬롯사이트 보스

바이오마커(biomarker)는 혈액이나 체액 내에 존재하는 물질이 특정 질환 여부나 약물반응 상태 등을 객관적으로 측정할 수 있게 해주는 지표가 되는 물질이다. 수많은 체액 표지(fluid markers)가 알츠하이머병(AD)의 뇌 Aβ 병리를 표지하는 반면, 신경원섬유 엉킴의 표지는 거의 존재하지 않는다.

AD 병리학은 아밀로이드-슬롯사이트 보스-신경변성(ATN) 프레임워크 하의 체액 또는 영상 마커로 정의되며, 이에 따라 뇌척수액 포스포슬롯사이트 보스-181 또는 슬롯사이트 보스 PET는 슬롯사이트 보스 단백질병증을 반영한다. PET 스캔은 혈장 분석보다 더 번거롭고 비용이 많이 드는 반면, p-tau181은 탱글보다 낫지는 않더라도 아밀로이드 병리도 추적한다.

생리학적 조건에서 슬롯사이트 보스(tau)는 미세소관의 구조적 안정성의 조립 및 유지를 조절한다. 슬롯사이트 보스는 알츠하이머병 및 관련 슬롯사이트 보스병증에서 신경원섬유 엉킴으로 축적되는 불용성 필라멘트를 형성한다. 이제는 슬롯사이트 보스 단편을 포함하는 혈장 N-말단이 알츠하이머병에서 슬롯사이트 보스 침착의 바이오마커로 사용될 수 있다.

2월 17일 자 'Molecular Neurodegeneration'에 'Plasma N-terminal containing 슬롯사이트 보스 fragments (NTA-슬롯사이트 보스): a biomarker of 슬롯사이트 보스 deposition in Alzheimer's Disease 라는 제목의 논문이 출간되었다[Mol Neurodegener. 2024 Feb 17;19(1):19. PubMed.].

스웨덴 룬드 대학의 오스카 한손(Oskar Hansson)과 스웨덴 예테보리 대학의 후안 란테로-로드리게스(Juan Lantero-Rodriguez)가 이끄는 과학자들은 엉킴에 대한 새로운 마커인 'NTA-tau'라고 불리는 'N 말단 슬롯사이트 보스(NTA-tau)' 단편을 기술하였다.

연구자들은 플라크와 엉킴이 있는 사람들이 둘 다 없는 사람들보다 혈장 'NTA-tau'가 두 배 더 많다고 보고했다. 저자들이 발견한 것은 플라즈마 슬롯사이트 보스 신호를 거의 독점적으로 유도하는 것은 엉킴이었고 AD에서만 발견되었다. 'NTA-tau'라고 불리는 N-말단 슬롯사이트 보스 단편은 AD의 엉킴 분석에서 80%의 정확도로 슬롯사이트 보스 PET 양성인 사람을 식별했다. 다른 슬롯사이트 보스병증이 있는 사람들은 정상적인 혈장 NTA-슬롯사이트 보스를 가졌다. 게다가, 이 마커의 높은 기본 수준은 6년에 걸쳐 더 악화된 엉킴 축적, 피질 위축 및 인지 저하를 예측했다.

"이 연구는 질병에서 용해성 슬롯사이트 보스 형태의 복잡성을 다시 한 번 강조한다.”라고 인디애나폴리스 소재 인디애나 대학의 Jeff Dage가 기술하였다(아래 설명). "게다가 차등 단백질 분해 절단과 같은 번역 후 변형을 탐구하는 것이 알츠하이머병 및 치매에 대한 새로운 바이오마커 발견을 위한 추가 기회를 제공한다는 증거를 추가한다."

좋은 엉킴 표시를 찾기 위해 공동 제1저자인 Lund의 Lantero-Rodriguez와 Gemma Salvadó와 동료들은 두 개의 단일 분자 배열(Simoa) 분석법 A와 B를 개발했다. 그들은 두 가지 항체를 사용한다. 하나는 아미노산 159~163을 사용하여 만들어진 항체이다. 검출을 위해 슬롯사이트 보스를 N 말단 잔기 6~18번으로 캡처한다. 분석은 전체 길이의 단백질과 N-말단 단편을 포함하여 잔기 6~163을 포함하는 모든 슬롯사이트 보스를 포착한다. Lantero-Rodriguez는 Alzforum에 분석 B가 혈액에서 제대로 작동하지 않는다고 말했다. A 분석은 AD 스펙트럼 전반에 걸쳐 130명의 아밀로이드 양성 환자에서 슬롯사이트 보스 PET와 상관관계가 있는 CSF 및 혈장의 N 말단 단편을 포착했다(Snellman et al., 2022; Lantero-Rodriguez et al., 2023).

더 큰 인구 집단에서 'NTA-슬롯사이트 보스'를 테스트하기 위해 과학자들은 스웨덴 BioFINDER-1 및 BioFINDER-2 코호트에 속한 2226명의 노인의 CSF와 혈액 샘플, PET 및 MRI 스캔, 인지 테스트 점수를 분석했다. 이들 중 961명은 인지적으로 정상이었고, 354명은 CSF를 기준으로 아밀로이드 양성이었고, 303명은 경도 인지 장애가 있었고, 189명은 AD 치매가 있었고, 419명은 비AD MCI 또는 치매 진단을 받았다. 참가자들의 평균 연령은 약 70세였고 절반은 여성이었다.

혈장 'NTA-tau'는 특히 AD와 관련된 엉킴을 반영하는 것으로 보인다. 아밀로이드와 엉킴에 대해 양성 반응을 보인 사람들에게서만 증가했지만, 엉킴만 있었던 사람들에서는 증가하지 않았다(아래 이미지). 혈장 'NTA-tau'는 아밀로이드 PET보다 슬롯사이트 보스 PET와 더 정확하게 상관관계가 있었으며 곡선 아래 면적은 각각 0.80 및 0.67이었다. 통계적으로 아밀로이드나 위축이 아닌 엉킴이 NTA-슬롯사이트 보스 신호의 대부분을 설명했다.

AD의 후기 단계에서 혈장 'NTA-tau'는 두 배로 증가했다(아래 이미지). 이는 AD의 후기 단계에서 슬롯사이트 보스를 축적하는 영역인 측두두정엽의 엉킴 및 위축과 밀접한 관련이 있다. 혈장 'NTA-tau'가 높은 사람들은 수정된 전임상 알츠하이머 인지 복합 검사(mPACC)와 간이 정신 상태 검사(MMSE)에서 성적이 나빴다.

NTA-tau는 더 빠른 질병 진행을 예측했다. 6년 동안 혈장 NTA-슬롯사이트 보스가 가장 많은 사람들은 측두엽에 가장 많은 엉킴이 축적되었고, 피질 위축이 가장 많았으며, mPACC 또는 MMSE에서 가장 빠르게 미끄러졌다(아래 이미지). 혈장 NTA-tau의 빠른 증가는 악화된 위축 및 인지 저하와 상관관계가 있었다. Lantero-Rodriguez와 Salvadó는 혈장 NTA-tau가 임상 시험에서 빠르게 진행될 가능성이 있는 사람들을 표시하는 스크리닝 도구 역할을 하거나 항아밀로이드 면역요법이 엉킴에 어떤 영향을 미치는지 확인하기 위한 2차 결과 측정 도구 역할을 할 수 있다고 생각한다.

피츠버그 대학의 Tharick Pascoal은 "이 [NTA-tau] 분석은 MTBR-tau243과 같이 슬롯사이트 보스 엉킴을 더 잘 나타내는 것으로 가정되는 다른 새로운 유체 마커와 유사하게 수행되는 것으로 보인다."라고 말했다. 세인트루이스에 있는 워싱턴 대학의 Salvadó와 Kanta Horie는 이전에 엉킴이 형성될 때 CSF에서 이 슬롯사이트 보스의 미세소관 결합 영역 덩어리가 확인되었으며 슬롯사이트 보스 PET와 거의 마찬가지로 인지 기능이 약해지는 것을 추적했다고 보고했다(2022년 12월 컨퍼런스 뉴스; 2023년 8월 컨퍼런스 뉴스). MBR-tau243은 아직 혈장에서 측정되지 않았다.

혈액에서는 잔기 6~198에 걸쳐 있는 NT-1이라는 또 다른 N-말단 슬롯사이트 보스 단편도 AD의 엉킴 축적, 신경변성 및 인지 저하와 밀접한 상관관계가 있다. 해당 연구의 첫 번째 저자인 보스턴 매사추세츠 종합병원의 Jasmeer Chhatwal은 Lantero-Rodriguez와 Salvadó가 혈장 'NTA-tau'와 유사한 상관관계를 확인했다는 사실에 고무되었다. 그는 Alzforum에 "이를 통해 근본적인 생물학에 대해 더 자신감을 가지게 되었다"라고 말했다.

그럼에도 불구하고 Chhatwal이나 Horie는 'NTA-tau'이든 NT1이든 N 말단 슬롯사이트 보스가 불용성 슬롯사이트 보스를 직접 측정한다고 확신하지 않는다. 왜냐하면 이러한 조각이 신경원섬유 엉킴으로 끝나지 않기 때문이다. Chhatwal은 "시간상 상관관계가 있는 것들은 항상 동일한 생물학적 과정에 의해 추진되는 것은 아니다. Horie는 MTBR-tau243에 엉킴이 풍부하다"는 점을 지적하여 직접적인 마커가 될 수 있음을 암시했다.

엉킴에 대한 새로운 마커인 'N 말단 슬롯사이트 보스(NTA-tau)' 단편이 슬롯사이트 보스 침착의 바이오마커로 사용될 수 있기에 Aβ 병리를 표지하면서 동시에 신경원섬유 엉킴의 표지까지 사용하면 과학자들은 더욱 확신을 가지면서 알츠하이머병을 치료할 수 있을 것이다.