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의미치매를 아시나요? 의미치매(Semantic dementia; SD)는 전두측두엽 치매(Frontotemporal lobar degeneration; FTLD)의 한 형태이다. 전두측두엽 치매는 전두엽이나 측두엽을 침범하는 국소적 뇌엽위축을 보이는 퇴행성치매를 일컫는 말이다.

주 침범부위의 위치에 따라 세 가지 임상아형이 존재한다. 즉 성격이나 행동변화가 주된 임상 증상으로 나타나는 경우를 '전측두엽 치매', 언어 표현 장애가 두드러질 경우 '진행성 비유창성 실어증', 언어나 물건의 의미가 무엇인지 모르는 증상이 심한 경우를 '의미치매'라고 부른다. 의미치매의 주요 병리 소견은 FTLD-TDP C형(아래 그림 3 오른쪽)이다.

최근 몇 년 동안, 극저온 전자 현미경 연구자(cryo-electron microscopists, cryo-EM)들은 신경 퇴행성 질환의 근저에 있는 아밀로이드 필라멘트 구조의 눈부신 배열을 밝혀냈다. 지금까지 이들 필라멘트 모두에는 Aβ, tau, α-synuclein, TDP-43 등의 토토 바카라 사이트 병증(proteinopathy)은 단일 토토 바카라 사이트만 포함되어 있었다.

놀랍게도 영국 케임브리지에 있는 MRC 분자 생물학 연구실의 Benjamin Ryskeldi-Falcon과 동료 연구자들이 한 유형의 전두측두엽 변성토토 바카라 사이트 두 단백질이 합쳐져 단일 섬유를 형성한다는 사실을 보고한 논문이 발표되자 충격을 받았다. '한 필라멘트, 한 단백질' 개념을 뛰어넘어 '한 필라멘트, 두 단백질'의 새로운 사실 때문이다.

6월 26일에 bioRxiv에 게시된 사전 인쇄본에 보고된 바와 같이, 토토 바카라 사이트43은 Annexin A11과 짝을 이루어 연(kite) 모양의 핵을 가진 필라멘트를 형성했다. 이러한 결합은 토토 바카라 사이트43 병리학을 가진 가장 흔한 산발적 FTD 중 하나인 FTLD-TDP 유형 C의 경우에만 발견되었다. 연은 다른 신경병리학적 유형의 FTLD-TDP에 대해 해결된 토토 바카라 사이트43 왜곡과는 다르다.

이것들은 인간의 뇌토토 바카라 사이트 발견된 최초의 이종(異種) 아밀로이드 섬유이다. 이 놀라운 구조는 또한 축삭을 따라 리소좀, RNA 및 TDP-43을 운반하는 데 도움이 되는 단백질인 Annexin A11(ANXA11)을 FTLD의 나쁜짓을 하는 공동 선동자(Co-instigator)로 만든다.

애틀랜타에 있는 에모리 대학교의 Lary Walker는 Alzforum에 "두 개의 다른 토토 바카라 사이트이 개별 아밀로이드 필라멘트로 일관되게 통합되는 것을 보여줌으로써 [저자들은] '한 필라멘트, 한 토토 바카라 사이트' 개념을 설득력 있게 수정하고 일반적으로 아밀로이드 생성에 대한 흥미로운 질문을 제기한다." 라고 코멘트 하였다.

브리티시 컬럼비아 대학교의 Ian Mackenzie는 이 발견이 광범위한 의미를 갖는다고 생각한다. "신경퇴행성 질환과 관련된 최초의 이종 필라멘트의 식별은 병리학적 토토 바카라 사이트이 여러 다른 상태와 관련이 있을 수 있는 새로운 방식으로 상호 작용할 수 있음을 시사한다."라고 그는 코멘트 하였다.

이 발견은 6월 19일 Acta Neuropathologica에 발표된 신경병리학적 분석과 일치한다. 그 논문은 수십 개의 FTLD-TDP 유형 C 뇌 샘플토토 바카라 사이트 동일한 두 가지 원인인 TDP-43과 ANXA11이 섞여 있는 것을 발견했다. 필라델피아에 있는 펜실베이니아 대학의 Sílvia Porta, Vivianna van Deerlin, Edward Lee가 이끄는 과학자들은 또한 TDP-43 섬유가 없는 뇌토토 바카라 사이트 ANXA11의 코딩 변형과 단백질 응집체를 가진 사람을 식별했다.

TDP-43이 세포 내토토 바카라 사이트 축적되고 뇌 전체에 분포하는 방식에 따라 FTLD-TDP-43 단백질 병증은 A-D의 네 가지 유형으로 분류된다(Neumann et al., 2021). 이전에 Ryskeldi-Falcon의 그룹은 FTLD-TDP 유형 B를 가진 사람들의 필라멘트 핵심토토 바카라 사이트 이중 나선형 주름을 해결했다. 이는 일반적으로 FTD와 ALS의 조합을 가진 사람들에게서 발견된다(2021년 12월 뉴스). 나중에 같은 연구자들은 FTLD-TDP 유형 A토토 바카라 사이트 완전히 다른 셰브론 모양의 구성을 발견했는데, 이 형태는 ALS가 없는 행동 변형 FTD의 경우를 가장 흔히 밑바탕으로 하는 형태이다(2023년 8월 뉴스).

이번에는 산발적 형태의 FTD인 의미 변형 원발 진행성 실어증(svPPA)을 가진 사람들에게 가장 흔히 숨어 있는 유형 C의 필라멘트에 집중했다. 이 치매토토 바카라 사이트 RNA 결합 단백질의 길쭉한 포함물이 피질의 표층토토 바카라 사이트 이영양성 신경 돌기를 막는다. 이는 다른 FTLD 유형의 신경 세포체를 주로 괴롭히는 포함물과 대조된다.

이러한 신경 돌기 섬유를 식별하기 위해, 제1 저자인 다이애나 아르세니와 동료들은 4명의 전두엽과 측두엽 피질토토 바카라 사이트 불용성 필라멘트를 추출했다. 약 300,000개의 'cryo-EM' 이미지토토 바카라 사이트 단일의 왼쪽으로 꼬인 TDP-43 필라멘트 구조가 나타났다. 그 핵심은 두 개의 별도 아미노산 사슬로 구성된 삼각근으로 접혔다. 2.7Ǻ 해상도토토 바카라 사이트 이러한 사슬 중 하나는 분명히 TDP-43의 낮은 복잡성 도메인이었다. 다른 하나는 연구자들이 참조 프로테옴토토 바카라 사이트 주요 시퀀스를 검색할 때까지 미스터리였다. ANXA11만이 유일하게 적중했다. 놀랍게도 과학자들은 수천 개의 'cryo-EM' 이미지를 검토한 결과 TDP-43이나 ANXA11의 순수한 필라멘트를 단 하나도 발견하지 못했다.

프로토필라멘트 코어(core)는 각 단백질의 저복잡도 도메인토토 바카라 사이트 나온 세그먼트로 구성되었다. TDP-43의 경우, 이는 대체 구성의 G282 또는 우세한 구성의 G284로 시작하여 N345까지 이어졌다. ANXA11은 잔류물 L39-L74에 기여했다. 이 쌍은 두 개의 반평행하고 대체로 소수성인 β-시트(sheet)로 이루어진 광범위한 인터페이스를 통해 서로 고정되었으며, 중앙에 ANXA11 쪽으로 각도를 이루는 꼬임이 있다(위 이미지). ANXA11의 나머지 잔류물은 이 인터페이스에 대해 뒤로 접혀 중앙 꼬임까지 확장되는 또 다른 층을 형성했다.

TDP-43은 뱀처럼 구부러져 인터페이스 너머로 네 개의 추가 층으로 말려 있다. 소수성 잔류물은 이러한 추가 층의 처음 1½을 형성하는 반면, 글리신이 풍부한 세그먼트는 두 번째 층을 둥글게 만들고 세 번째와 네 번째 층으로 뱀처럼 이어졌다. 인터페이스토토 바카라 사이트 벗어나면서 각 층은 마지막 층보다 점차 짧아져 코어가 삼각형 모양이 되었다. 대체 구조토토 바카라 사이트 글리신이 풍부한 영역은 마지막 두 개 대신 단일 주름진 층을 형성했다.

고전적인 아밀로이드 필라멘트 스타일토토 바카라 사이트 이러한 프로토필라멘트의 stack은 분자 간 평행 β-시트 사이의 수소 결합, 글루타민/아스파라진 측쇄 상호 작용, 방향족 측쇄 사이의 엇갈린 후크업(아래 이미지)에 의해 나선형 축을 따라 안정화되었다.

연구자들은 'Immuno Blot'을 통해 분리된 필라멘트를 조사한 결과, TDP-43의 전장 및 C-말단 단편이 모두 이종 필라멘트에 기여할 수 있음을 발견했다. ANXA11의 경우 22kDa N-말단 단편이 우세한 반면, 전장 단백질은 필라멘트의 약 10%토토 바카라 사이트 나타났다. Ryskeldi-Falcon은 ANXA11의 절단이 섬유와 어떻게 관련이 있는지, 그리고 섬유가 형성되기 전인지 후에 발생하는지는 아직 해결해야 할 문제라고 말했다. 이 N-말단 단편은 FTLD-TDP Type A 또는 B토토 바카라 사이트 감지되지 않았다.

전두엽 피질 샘플의 면역조직화학은 TDP-43과 ANXA11 관계의 특이성에 신빙성을 부여했다. 두 단백질 모두 Type C의 이영양성 신경 돌기와 신경 세포질 내포물토토 바카라 사이트 내포물 내에 섞였지만 Type A 또는 B FTLD토토 바카라 사이트는 그렇지 않았다. C형토토 바카라 사이트는 단백질이 하나만 들어 있는 포함물이 없다.

새로운 토토 바카라 사이트43/ANXA11 하이브리드 구조는 Ryskeldi-Falcon의 그룹이 해결한 증가하는 토토 바카라 사이트43 필라멘트 폴드에 합류한다(아래 이미지). 다음은 VCP 유전자에 가족성 돌연변이가 있는 사람에게서만 발견되는 병리학적 패턴인 FTLD-TDP D형의 필라멘트이다.

신경병리학적 정렬(Neuropathological Alignment)
대부분의 경우, FTLD-TDP Type C 사례토토 바카라 사이트 확인된 새로운 이종 구조는 Lee의 신경병리학적 연구 결과를 보완한다. 처음에는 공동 1저자 John Robinson과 EunRan Suh와 동료들이 ANXA11토토 바카라 사이트 희귀한 유전적 변이를 찾고 신경병리학적 결과를 연구하기 시작했다. 그들은 UPenn의 Center for Neurodegenerative Disease Research 코호트의 822개 뇌 은행 샘플토토 바카라 사이트 이전에 설명된 병원성 변이인 p.G38R을 포함하여 5개의 히트를 식별했으며, 4개의 불확실한 의미를 식별했다. 면역조직화학염색 결과 ALS를 앓고 있는 병원성 돌연변이 샘플과 다른 4개 중 2개토토 바카라 사이트 ANXA11 포함이 발견되었다. 이 중 한 명은 일반적으로 특발성인 FTLD-TDP Type C를 앓고 있었다.

이로 인해 Robinson은 코호트의 다른 FTLD-TDP Type C 샘플 34개토토 바카라 사이트 ANXA11 포함을 찾게 되었다. 보라, 모두가 그것을 가지고 있었다. 이 ANXA11 포함물은 예를 들어, 이영양성 신경 돌기를 포장함으로써 Type C 병리학토토 바카라 사이트 TDP-43 응집물의 전형적인 패턴을 따랐다. ANXA11과 TDP-43 병리학의 심각성은 뇌 영역 전체토토 바카라 사이트 긴밀하게 상관관계가 있었다(아래 이미지). 이중 면역 형광은 포함물토토 바카라 사이트 두 단백질의 공동 국소화를 확인했다. 주목할 점은, 응집된 ANXA11이 잘렸다는 것이다. Lee는 Alzforum에 이 단편이 Ryskeldi-Falcon이 발견한 이종 필라멘트토토 바카라 사이트 우세했던 것과 동일할 가능성이 있다고 말했다.

C형을 제외하고 ANXA11 병리학은 드물었다. 그렇긴 하지만, 변연계 우세 TDP-43 뇌병증(LATE-NC)이 있는 8건의 AD 사례, FTLD-TDP A형 사례 2건, FTLD-TDP B형이 있는 1명, ALS가 있는 2명토토 바카라 사이트 나타났다. 이러한 샘플은 혼합 단백질병증의 부담이 높은 경향이 있었고, 각 사례토토 바카라 사이트 "부속병증" 패턴은 TDP-43의 패턴을 따랐다. 우연히도, 최근 논문토토 바카라 사이트는 또 다른 P93S ANXA11 변종을 피질 기저핵 변성과 연결했다(Snyder et al., 2024).

Lee는 이러한 비 C형 사례의 경우 단백질이 TDP-43과 이종 필라멘트를 형성하는지, 아니면 동일한 포함물 내토토 바카라 사이트 단순히 응집되는지는 불분명하다고 인정했다.

로빈슨은 부검 코호트 전체토토 바카라 사이트 TDP-43 병리 없이 부속병의 한 가지 사례를 발견했는데, 이는 진행성 초핵성 마비와 유사한 질환으로 사망한 P75S 보유자토토 바카라 사이트 발견되었다. 선조체는 심하게 퇴화되었고, 피질은 프리온 유사 질환토토 바카라 사이트 볼 수 있는 것과 같은 공포에 의해 파괴되었다. ANXA11의 신경 돌기 포함물은 소뇌를 제외한 대부분의 뇌 영역에 흩어져 있었다. 이 발견은 ANXA11 병리학이 TDP-43 단백질 병리와 무관하게 신경 퇴화를 일으키기에 충분할 가능성을 제기한다고 저자들은 썼다. 리는 이 사례토토 바카라 사이트 ANXA11 필라멘트의 구조를 결정하는 것이 흥미로울 것이라고 말했다.

ANXA11과 TDP-43이 FTLD-TDP Type C토토 바카라 사이트만 팀을 이루는 이유는 무엇일까? 두 논문의 저자는 두 단백질이 낮은 복잡성 도메인 덕분에 액체-액체 상 분리를 겪을 수 있고, 따라서 응축된 과립으로 겔화될 수 있다고 지적했다. 구체적으로, 둘 다 RNA-단백질 과립의 일부이다. 이전에 Ward는 ANXA11이 이 과립을 리소좀에 고정시키고, 리소좀은 축삭을 따라 신경 말단으로 운반된다고 보고했다(2024년 4월 뉴스). 그는 "필라멘트 assembly 내토토 바카라 사이트 ANXA11과 TDP-43을 연결하는 잔류물이 생리적 RNP 내토토 바카라 사이트 이 두 단백질을 기능적으로 연결할 수 있지만, 질병 중에 병리학적 상호 작용을 일으킬 수 있는지 궁금하다."라고 썼다. Ryskeldi-Falcon은 축삭이 시드는 것은 FTLD Type C(그림 3, 오른쪽)토토 바카라 사이트만 볼 수 있는 특징이며, 이 두 범인을 병리학적 범죄의 현장에 바로 배치한다고 언급했다.