파라오 슬롯

항암 신약 개발을 위해 시행되고 있는 임상시험 중 '병용파라오 슬롯(Combination Therapy)'의 비중이 높아지면서 핵심 고려 요소인 '5R'을 전략적으로 설정하는 것이 중요한 부분으로떠오르고 있다. 병용파라오 슬롯은 서로 다른 작용기전을 가진 2개 이상의 치료제를 치료에 활용하는 것을 말한다.

임상시험 플랫폼 기술 개발 및 데이터 관리분석업체 '트라이얼인포매틱스(TI)'와 글로벌 통계 소프트웨어 및 바이오매트리스 제공회사인 '싸이텔(Cytel)'은 최근 증가하고 있는 항암제 병용파라오 슬롯 임상시험을 준비하고 있는 업체들에 글로벌 동향 및 고려 요소 등을 제공하기 위해 '항암제 병용파라오 슬롯을 위한 미래의 임상시험(Future Trials for Combination Cancer Therapy)'을 주제로 지난달 30일 온라인 세미나를 개최했다.

연자로 나선 김경원 TI 대표(서울아산병원 영상의학과 교수ㆍ사진)는 '병용파라오 슬롯을 포함한 임상 약물 개발 전략-임상의 관점에서(Clinical drug development strategy involving combination therapy-clinician perspective)'라는 주제로 발표를 진행했다.

김 대표는 지난해 란셋에 개제된 'Early drug development in solid tumors : analysis of National Cancer Institute-sponsored phase 1 trials'라는 논문을 소개하며 "최근 진행된 임상 1상 연구(465건ㆍ13847명 대상)의 69%가 병용파라오 슬롯으로, 단일파라오 슬롯(31%)에 비해 그 숫자가 늘고 있다"며 "또치료와 관련된(treatment-related) 사망 위험, 전체 반응률(OR) 및 완전관해(CR) 비율도 평균적으로 단일파라오 슬롯에 비해 병용파라오 슬롯이 더 개선된 결과를 나타냈다"고 설명했다.

김 대표에 따르면, 최근 주목되고 있는 병용파라오 슬롯은 '표적치료제'와 '면역치료제'의 병용투여다. 표적치료제와 면역치료제의 병용은 초기 타깃 반응부터 효과 장기 지속까지 시너지효과를 낼 수 있다는 것이다.

표적치료제는 종양이 발생하는 작용기전에 특이적인 반응을 유도하는데, 적절한 종양 돌연변이군에는 극적인 효과를 발생시키는 반면, 우회경로 돌연변이(bypass mutation) 혹은 부차적 돌연변이(secondary mutation)가 있는 경우에는 효과가 없을 수 있다. 면역관문저해제로도 불리는 면역항암제는 기억세포 형성을 통해 장기적으로 약물의 효과가 지속될 수 있게 한다.

김 대표는 이런 병용파라오 슬롯을 위해 임상의들이 고려해야 하는 요소로써 '5R'를 활용할 수 있다고 주장했다. 이 5R은 영국 제약사 아스트라제네카가 연구개발(R&D) 생산성 향상을 위해 활용하고 있는 5가지 판단체계(프레임워크)다. 5R은 △Right target(정확한 타깃) △Right tissue(정확한 조직) △Right safety(정확한 안전성) △Right patient(정확한 환자) △Right commercial potential(정확한 상업화 가능성) 등 5가지 고려 요소로 구성된다.

김경원 대표는 "병용파라오 슬롯 임상 디자인에 있어 정확한 타깃을 설정하기 위해서는경험보다는 약물의 작용기전과 병리학 사이의 연관성 등 과학적 근거에 기초돼야 한다"며 "이런 정확한 타깃 설정은 ①종양 이질성(tumoral heterogeneity)극복 ②시너지 또는 부가적인 양상을 가진 주요 경로 타깃 ③약효가 유지되는 동안 독성 또는 약물 투여량감소 등에 도움이 될 수 있다"고 설명했다.

약물 타깃 만큼 약물이 작용하는 조직과 안전성도 중요한 고려 요소다. 이를 위해서는 약물간 상호작용과 독성 중첩 여부를 고려해야 한다. 김경원 대표는 △기허가된 의약품간 병용파라오 슬롯(Approved Drug+Approved Drug) △신약과 표준파라오 슬롯간 병용파라오 슬롯(Novel drug+SOC) △신약과 신약간 병용파라오 슬롯(Novel drug+Novel drug)으로 경우를 나눠 설명했다.

김 대표는 "기허가된 의약품간의 병용파라오 슬롯의 경우 PK(약물동태)와 안전성 프로파일이 이미 알려져 있기 때문에, 우리는 상호작용과 독성 중첩에 대해 고려해봐야 한다"며 "임상 2상 투여 용량(R2PD)을 설정하기 위한 임상 1상, R2PD를 통한 임상 2상을 디자인할 때 주로 고려된다"고 설명했다.

이 외에 신약과 표준파라오 슬롯, 신약과 신약간의 병용파라오 슬롯에서는 신약의 PK와 안전성 프로파일을 알지 못하기 때문에 약물의 증량 연구 또한 시행돼야 한다. 김 대표는 "이를 위해 심리스 확장(Seamless expansion) 방식의 임상이 디자인되는 추세"라며 "다양한 암에 대해 1~3상까지 한 번에 연구할 수 있다는 장점이 있다"고 설명했다.

마지막으로 김 대표는 상업적 가능성도 염두해야 한다고 제안했다. 상업적 가능성에 있어 고려해야 할 요소는 △파라오 슬롯 환경 분석 △타깃 환자군 설정 △경쟁 시장 분석 등이다.

연구자는 임상 환경 분석을 위해 주요 암 관련 학회인 유럽종양내과학회(ESMO)와 미국종합암네트워크(NCCN) 등의 가이드라인 내 표준 파라오 슬롯을 조사하게 되고, 적응증 타깃에 대한 치료 경향(바이오마커, 선호) 등이 고려된다.

타깃 환자 그룹에게 수술 전 보조파라오 슬롯(Neoadjuvant), 1~3차 치료법, 수술 후 보조파라오 슬롯(Adjuvant) 등 단계를 포지셔닝(positioning)을 해야 한다. 아울러 경쟁 약물의 전임상 및 임상 데이터가 현재 그리고 미래 시간대에 어떻게 나타날지 분석해야 하고, 시판 후 약가, 보험급여 적용 여부 등도 고려 요소다.

김경원 대표는 "병합 파라오 슬롯의 개발 전략은 다학제 전문가들의 협력이 필요하며, 각종 데이터를 기반으로 임상의들의 통찰력을 가미하는 것이 중요하다"며 "효과성, 부작용, 병용파라오 슬롯 및 개발 중인 치료법과의 비교를 통해 현재 항암 치료와 약물 후보물질간의 경쟁 환경을 종합적으로 검토해야만 한다"고 강조했다.