바카라 아라

바이오젠의 치매치료제 바카라 아라이 FDA의 승인(2021년 6월)을 받기 전, 저는 여러 자리를 통해 다른 전문가들과 마찬가지로 바카라 아라 임상시험 결과의 해석과정에 대한 규제기관의 원칙을 조명하여, 바카라 아라의 허가는 힘들 것이고, 설령 허가되더라도 3상 확증시험이 필요한 조건부 (가속승인) 승인일 것이라고 조심스럽게 예측해 본 바가 있습니다. (Reference 1) 4개월 뒤인 2021년 6월, FDA는 정말로 조건부 승인 결론을 내면서, 바카라 아라은 세계최초의 치매치료제가 되었지요. 2년이 채 되지 않은 현재, 이 사건은 신약개발의 1종오류 (약효가 없는데 있다고 결론)가 범해지는 순간이었다는 것을 모두가 알게 되었습니다. 많은 전문가들이 우려를 표했던 만큼, 미리 막을 수도 있었기에 그 후유증에는 더 많은 아쉬움이 있습니다.

2022년 말과 새해에 걸쳐 바이오젠 (그리고 협력개발사 에자이)에는 매우 안 좋은 소식과 매우 좋은 소식, 두 뉴스가 있었습니다. 먼저, 바카라 아라이 미국 식품의약국(FDA) 허가를 받는 과정에서 결국 부적절한 의사결정이 있었다는 보고서가 공개되었습니다 (Reference 2) 이에 대한 후속조치로 FDA는 새로운 알츠하이머 치료제에 대한 평가 기준을 강화하는 조정에 나선다고 합니다. 해당 보고서는 치료제 허가를 위한 과정에서 부적절한 협력들도 지적하고 있어서, FDA조차 그 명성에 큰 타격을 입었습니다. 뒤 이어진 좋은 소식은 후속 치매치료제로 개발되고 있던 레카네맙이 그 동안 발표해온 군더더기 없는 깔끔한 임상 결과를 지난 12월 NEJM 저널을 통해 출판하였고 (Reference 3) 새해가 시작되자마자, FDA의 레카네맙 시판허가 승인소식(역시 3상 확증임상을 요하는 가속승인 입니다)을 전한 것입니다.(Reference 4) 아직 안전성 문제에 대한 이슈는 남아있지만, 바카라 아라의 논란과는 달리, 의학적 미충족 의료수요가 높은 질환에서 가속승인을 주기에는 충분하고 확실한 결과였고, 추후 3상확증 임상을 통해 더 구체적인 결과들을 확인할 수 있겠지요.

임상시험결과의 해석과 바카라 아라 신약허가의 원칙

바카라 아라으로 돌아가보겠습니다. 바카라 아라은 3상 확증 임상연구였던 EMERGE Trial, ENGAGE Trial의 무용성 평가에서 이미 1차평가지표를 만족시키기 어려운 상황을 보고하면서 임상개발이 중단되었지만, 다시 평가한 하위분석군으로 부터, 희망적인 결과를 추려내어, 2020년 말 FDA에 신약승인을 위한 서류 제출이 (BLA) 이루어졌었습니다. 제가, EMERGE Trial, ENGAGE Trial 연구 두 개의 3상 RCT 연구 (EMERGE Trial, ENGAGE Trial)를 신약 허가 관점에서 사실상 실패라고 생각했던 이유는 다음과 같은 FDA의 3가지 원칙 때문이었습니다.

바카라 아라시험은 제약회사의 관점에서는 2종 오류 (실제로 효능이 있는데, 바카라 아라시험 결과에서 1차 평가지표를 만족하지 못하는 경우)의 위험과 허가기관의 관점에서 1종 오류 (실제 효능이 없는데, 바카라 아라시험 결과에서 1차 평가지표를 만족하는)의 위험을 피하기 위해, 양쪽이 함께 다양한 장치를 마련하고, 바카라 아라시험을 수행하며, 이를 사전에 계획하고, 미리 정해진 방법론에 의해 해석합니다.

이러한 측면에서 바카라 아라의 EMERGE Trial, ENGAGE Trial은 이미 임상실패선언 이후에 (1차 평가치표를 만족하지 못함) 하위분석 결과를 다시 분석해본 결과들로 1) pre-specify 한 (사전의 약속에 의해, 계획적으로 의도된) 분석이 아니었으며, 2) 설령 사전에 계획된 분석이라 하더라고, 하위분석 결과는 본질적으로 관찰연구로이기에 "약의 효능에 대한 인과관계"를 특정하지 못하여, 단지 탐색적인 가설만 제시할 수 있고, 3) 두 개의 독립적인 3상 시험이 서로 일치하지도 않으므로, 원칙적으로 FDA의 승인은 불가했던 것입니다. 특히 하위분석에 대한 우려와 원칙은 FDA가 여러 기회를 통해 수시로 밝히고 있는 원칙이기도 하였습니다. (Reference 5)

그럼에도 불구하고, 하위분석에서의 결과와 2상까지 쌓여왔던 긍정적인 신호들은 너무나 희망적인 결과였고, 회사뿐만 아니라 환자들의 입장에서도 그냥 끝내기는 너무 어려웠을 겁니다. (물론 2상까지 잘 달려오다 3상에서 쓰러지는 경우는 임상시험에서는 아주 흔한 일입니다) 오죽하면 의료진 조차도 바카라 아라의 승인은 반대하지만, 승인된다면 처방하겠다는 설문조사결과까지 있었을까요? (Reference 6)

당시에 FDA는 환자 중심 의학, 신약에 대한 접근성 확보, 새로운 기전이나 접근방식(modality)에 대한 새로운 평가/연구 방법론을 강조하며, 다양한 심사기준 혁신을 도모해 오고 있었기에, 바카라 아라의 승인에 긍정적인 자세를 취할 수 있었다고 생각할 수도 있겠습니다. 그러나, 지난 글에서 지적했던 바와 같이, 가장 중요한 것은 임상시험 결과의 해석이고, 그 “원칙”을 지키지 못한 것은 크나큰 잘못이었습니다.

1종 오류의 여파

일반적인 신약개발의 경로대로라면, 바카라 아라은 하위분석에서 일부 효능을 보였던 그룹을 대상으로 3상 확증임상을 다시 해야 했습니다. 사후분석, 하위분석을 통해서 바카라 아라의 가능성을 보았다고 판단했다는 것은 탐색적인 가설을 확보한 것이지, 효능을 입증한 것은 아닙니다. 따라서, 다시 전향적인 확증임상을 진행하는 것이 올바른 과정이었습니다. 물론 전략적으로 다시 3상 확증임상을 결정하는 것은 말처럼 쉬운 일이 아닙니다. 또 다시 막대한 시간과 비용이 발생할 것이고, 그렇다고 확증임상시험에 성공하리라는 보장도 없으니까요.

하지만 바이오젠은 BLA제출을 하였고, 이후 FDA 자문위원회의 극렬한 반대 (반대10명, 찬성0명, 1명 기권) (Refence 7) 와 전문가들의 우려속에도 FDA는 바카라 아라의 승인에 대한 긍정적인 신호를 지속적으로 시장에 내보내었습니다. 그러자 이례적으로 자문단은 신약승인 일정을 앞둔 2021년 4월, JAMA 학회지를 통해 바카라 아라의 임상결과에 대한 해석들을 과학적으로 지적하는 내용을 발표하며 FDA를 압박하였습니다. (Reference 8) FDA가 자문위원회의 결정에 반드시 따를 필요는 없지만, 그 동안의 기조를 보면, FDA로서도 자문위원단의 반대를 무릅쓰고 바카라 아라을 승인하기는 어려울 것이라는 의견도 많았습니다.

실제로 2019년 자문위원회의 투표 결과와 FDA의 최종결정을 분석한 문헌에 따르면, (Reference 9) 2008년 ~ 2015년까지 376회의 자문단의 투표결과중에서, FDA가 자문위원회의 결정에 반대되는 결정을 내린 경우는 22%. 이 중에서 자문위원회 투표가 신약 승인에 우호적(favorable)이었는데, FDA가 불허한 경우는 75%, 자문위원회 투표가 신약 승인에 부정적(unfavorable)이었는데, FDA가 승인 내린 경우는 25% 로 나타났습니다. FDA가 자문위원회의 결론을 따르지 않는 경우가 22%나 있다는 점이 놀랍기는 하지만, FDA가 자문미팅의 권고사항을 따르지 않는 "유일한" 예측인자는 자문위원회단조차 투표로 완벽한 합의에 이르지 못하는 경우 라고 분석하였지요. (하지만 Aducanumab은 10:0으로 자문위원회는 완벽한 반대 합의를 내렸습니다.) 그에 앞선 2001년 ~ 2010년의 기간 중, 완전히 새로 진출하는 신약 (NDA 혹은 BLA)만 추려서 63개의 자문위원회 투표결과를 분석해보면, (Reference 10) 단, 2건만이 자문위원회가 반대한 약을 FDA가 승인한 사실을 알 수 있습니다. 이러한 상황을 보면, 바카라 아라의 승인이 얼마나 예외적인 상황이었는지 알 수 있습니다.

1종 오류의 여파는 이후 본격적으로 드러나기 시작하였습니다. 바카라 아라의 승인 반대에 몰표를 던졌던 FDA 자문위원회는 최종 시판 승인 결과에 강하게 반발하였고, 순차적으로 주요 전문가들이 FDA의 자문위원단을 탈퇴하였습니다. 이어서, 효과에 대한 약가 논란이 해결되지 않자, 미국에서 65세 이상 고령자를 위한 건강보험 메디케어(Medicare)를 관할하는 메디케어, 메디케이드서비스센터(CMS)는 바카라 아라에 대한 보험 적용을 제한하기로 결정합니다. 그 내용을 보면, 결국 확증임상에 참여하는 임상시험 환자에 한해 보험 급여를 적용하겠다는 것으로 결국, 회사나 환자의 입장에서는 사실상의 3상 임상을 다시 수행하는 모양이 된 셈입니다.

그마저도 조건부 승인이후, 효능과 안전성을 추가로 입증하기 위해 시작된 ICARE-AD 임상연구는 결국 중단하게 되었습니다. (Reference 11) 여기에 바이오젠은 바카라 아라 승인 1년이 채 되지 않은 시점에 미리 채용했던 많은 직원들을 포함, 대규모 정리해고 및 사업부 구조조정을 단행하였습니다. (Reference 12) 이러한 상황에서 22년 여름에는 지엽적인 해석으로 아밀로이드 가설 자체를 부정하거나 심지어 가설을 뒷받침하던 연구들이 조작되었다는 보고들이 뒤이어졌습니다 (Reference 13). 국내외 많은 치매치료제 개발 업체들은 아밀로이드 가설과 거리두기 혹은 해명(우리는 복합기전 치료제이다.. 다중기전이어서 괜찮다..)에 나서기도 하였고, 산업/학계에서도 해당 보도에 대한 과학적인 해석을 내놓느라 (Reference 14) 진땀을 빼야 했던 상황도 연출 되었으니, 치매 치료제, 특히 아밀로이드 베타를 표적으로 하는 개발사들에게는 불필요한 에너지 낭비를 초래하였을 것입니다.

바카라 아라승인이 신약개발의 최종목표는 아니다

바카라 아라은 최초의 FDA 승인된 아밀로이드 억제 기전 치료제로 이름을 올리긴 하였지만, 아밀로이드 베타 를 표적으로 한 최초의 알츠하이머 치료제라고 할 수 있을지는 모르겠습니다. FDA의 승인 자체는 신약개발의 종착지가 아니기 때문입니다. FDA 승인만을 위해, 데이터를 규격에 맞추고, 체리피킹(cherry picking) 한다면, 결국은 시장에서 정당한 약가를 받지 못하고, 유일한 치료제라도 실제 임상환경에서는 처방이 불가능한 약제로 남을 수밖에 없습니다. 그렇게 최초의 치매치료제로 일단 이름을 올렸던 바카라 아라은 결국 2년이 채 되지 않아서, 시장 퇴출의 기로에 들어섰습니다.

바카라 아라의 승인직후, 이를 바라보는 국내외 전문가들의 토의의 장에서 FDA의 용기를 높이 평가하는 분들도 많이 계셨습니다. 혁신치료제를 평가하기 위한 규제의 개혁, 절박한 질환분야에서 치료제를 시장에 출시하기 위한 FDA의 유연성과 환자들을 생각하는 마음, 그리고 후속 연구중인 수많은 알츠하이머 치료제 개발사들과 아밀로이드 베타 시장의 활발한 연구를 위해 FDA가 승부수를 던졌다고도 평가할 수 있습니다. 다만, FDA 스스로 천명해왔던 다양한 원칙들을 깨며, 사전에 합의되지 않은 방식으로 진행해야만 했는지에 대해서는 아쉬움이 남습니다. 많은 공을 들였을 후속 확증임상시험의 중단, 회사 직원의 정리등, FDA의 명성에 대한 타격과 자문위원단의 탈퇴논란등과 같은 사건들은 실패로부터 배울 수 있는 필요한 경험이라고 생각하지는 않습니다.

바카라 아라의 사례는 규제의 개혁과 승인과정의 유연성, 환자중심의 신약 접근성도 결국 통계학의 원칙에서 벗어날 수 없다는 사실을 남겼습니다. 오히려, FDA는 규정을 더 강화하겠다고 나섰으며, 확증임상시험을 요하는 가속승인의 조건도 더 까다롭게 정비하거나, 확증임상이 지지부진한 경우, 이를 제대로 관리할 것을 예고하였으니, 후속 개발사들에게 이 1종 오류의 후유증은 결코 반갑지는 않을 것입니다.

1종 오류의 교훈은 자명합니다. 교묘한 표현과 해석으로 바카라 아라의 승인 문턱 혹은 바카라 아라승인을 이루었다고 하더라도 그 결과는 결국 시장에서 판별이 나고 모두에게 돌아옵니다. 바카라 아라의 승인이 신약개발의 목표가 아니기 때문입니다. 돌아온 결과는 기업뿐만 아니라, 국가적 손실, 투자자의 손실, 나아가, 다음 후속개발사들의 여정에도 너무나 큰 장애물을 남기게 됩니다.

치료제의 효능(Can it Wok?)과 효과 (Does it work?)의 차이

치료제의 "효능(Efficacy)"과 "효과(Effectiveness)"는 완전히 다른 개념을 가집니다. 임상시험의 관점에서 의약품에 "효능"이란 Can it Work? 에 대한 답을 말해주는 지표입니다. 이는 아주 좁은 의미로써, 전향적 RCT연구로부터 얻어지는 결론, 즉, 5% 유의확률로 대조군과의 차이에 통계적 유의성을 입증하는 것을 말합니다. 물론, 바카라 아라의 승인에는 “효능” data가 중요합니다. 하지만, 잘 통제된 임상시험의 환경이 아닌 경우, 실제 임상환경 (Real world)에서는 그 약의 효능을 넘어, 실제 의약품이 보이는 가치와 유용성, 즉 Does it Work? 에 대한 질문에 대해서도 답변할 수 있어야 하며, 이를 "효과 (Effectiveness)" 라고 합니다. 어떠한 방식으로든 효능을 잘 포장(?)해서 승인의 문턱까지 왔거나, 설령 다양한 규제혁신과 승인 트렉에 힘입어, 허가를 득하였다고 해도, 통계학의 원칙을 지키지 않은 회사의 커뮤니케이션과 스스로 1종 오류에 빠진 결론을 내리려는 시도는 결국 시장에서 “효과”를 입증하지 못할 것이고, 되려 시장(개발사 뿐만 아니라, 관련 생태계 전체에)의 피해로 돌아올 수 있습니다.

효과와 효능의 관점에서 성공가도를 달린 레카네맙에게도 아직 풀리지 않은 숙제들이 있습니다. 초기 치매환자 1795명을 대상으로 한 무작위 임상시험 (Clarity AD Trial) 에서 18개월 동안 레카네맙을 투여받은 환자군은 그렇지 않은 대조군 (위약) 보다 인지기능 저하 (CDR-SB)가 27% 지연된다는 것을 보여주었습니다. CDR-SB 수치상으로 경도 치매 범주 안에서 0.45 점의 개선입니다. 통계적으로 유의했으므로, "효능"은 입증된 셈입니다. 하지만 치매 증상을 평가하는 18점 척도의 CDR-SB 점수에서 겨우 0.45점의 차이가 임상적으로 의미가 있는지에 대해서는 여전히 논란이 있습니다. 통계적 유의성을 달성한 약도 임상적 유의성이 없으면, 바카라 아라는 승인하지 않을 수 있습니다. 혹은 가속승인을 먼저 주고 확증임상 결과를 통해, 승인을 철회합니다. 레카네맙은 의학적 미충족 수요가 높은 치매 치료제였기 때문에 일단 가속승인의 형태로 시판허가가 날 수 있었을 것입니다. 또한 레카네맙 임상시험에 참여한 환자의 사망소식도 있었습니다. 사망이 아니더라도, 레카네맙 투여군에서꾸준히 뇌출혈이나 뇌졸중 증상을 보고 하고 있으니, 향후, 레카네맙의 투여를 통해 위험대비 월등한 임상적 이득을 얻을 수 있는 환자군의 특성을 이해하는 것도 중요해질 것입니다.

꺾이지 않는 마음을 뒷받침한 것은 결국, 과학적인 데이터와 해석

바이오젠은 에자이사와 함께 레카네맙으로 다시 한번 알츠하이머 치료제에 도전을 하고 있습니다. 바카라 아라의 승인이 내려졌지만, 여전히 "도전을 하고 있다"고 표현하였습니다. 앞서 강조하였듯이, 바카라 아라의 승인은 신약개발의 목표가 아니기 때문입니다. 3상 확증임상시험의 필요성과 "안전성"을 포함한 레카네맙의 "효과"에 대한 결론은 이제부터 시작입니다. (이점에서 레카네맙은 여전히 인지기능의 저하를 늦출 뿐, 다시 돌이키지는 못했다는 한계는 있겠습니다) 바이오젠 (그리고 에자이)에 여전히 응원과 박수를 보내며, 그들의 행보에 여전히 기대하고 싶은 이유는, 그리고 지금도 아밀로이드 가설이 밝게 빛날 수 있는 것은 다름아닌 후속 개발 약제들이 보여주고 있는 과학적인 임상시험결과들과 보다 원칙적이고 엄밀한 결과의 해석들, 그리고 건설적인 문제의식들에 대한 열린 토의들이 꾸준히 이루어지고 있기 때문입니다.

아밀로이드 가설에 대한 투자시장의 활성화라는 긍정적인 신호탄은 바카라 아라의 FDA승인으로 잠깐 빛을 낼 수 있었겠지만, 이후 시장의 퇴출과정을 겪으며 오히려 업계 전반에 걸친 악재가 될 수 있었겠지요. 하지만, 지속적인 관심과 기대를 이끌수 있던 것은 아두카두맙, 혹은 바이오젠(에자이)을 살리기 위한 변명이 아니라, 꾸준히 과학적인 data를 보여주고 있던 레카네맙의 여정이었습니다. 그렇게 아밀로이드 가설은 여전히 건재한 모습으로, 많은 연구들이 이루어질 수 있었습니다. 바카라 아라에서의 뼈아픈 교훈들이 레카네맙을 위한 소중한 자산이 되기를 바랍니다. 나아가 레카네맙을 기점으로 아밀로이드 가설의 반전 스토리가 쓰여지길 기원합니다. 신약개발에서 성실한 실패는 피할 수 없습니다. 하지만 알면서도, 혹은 포기하지 못해서, 데이터를 포장하려는 변명은 용납될 수 없습니다. 바카라 아라의 피할 수 있었던 1종 오류의 교훈을 바탕으로, 레카네맙까지의 성장스토리를, 나아가 알츠하이머에서 아밀로이드 가설을 입증해가는 인류의 스토리가 쓰여질 수 있기를 바라봅니다. 중요한 것은 꺾이지 않은 마음, 그 시작은 역시 과학과 기본, 그리고 원칙에 있다는 것이 함께 증명되기를 바라봅니다.

조인수 사노피 특수질환 메디컬 리드(이사)ㆍ신경과학 박사

사노피 스페셜티케어 사업부에서 희귀질환 메디컬팀을 이끌고 있다. 베링거인겔하임, 바이엘 바카라 아라의학부팀에서 한국 및 아사아 국가의 혁신 신약 도입을 위한 바카라 아라 연구와 의과학자문으로 근무했다. KPTRA-Grants4Apps의 스타트업 육성 프로그램에서 헬스케어 스타트업 글로벌 진출 및 제약사 지원 연계 역할을 수행한 바 있다.